Сердечные гликозиды. Противоаритмические лекарственные средства.

Эффекты воздействия гликозидов на сердечную мышцу:

1. Положительное инотропное действие – увеличение силы сердечных сокращений. Систола становится более мощной, энергичной и более короткой по времени.

2. Отрицательное хронотропное действие – уменьшение частоты сердечных сокращений. Удлиняется диастола, улучшается кровенаполнение желудочков, восстанавливается энергетический запас миокарда.

3. Отрицательное дромотропное действие – замедление проводимости в миокарде. Увеличивается время проведения возбуждения по проводящей системе сердца. В результате удлиняется интервал времени между возбуждением предсердий и желудочков.

4. Положительное батмотропное действие – увеличение возбудимости миокарда. Снижается порог возбудимости сердечной мышцы, т.е. кардиомиоциты начинают реагировать на любые слабые импульсы, что приводит к развитию аритмий.

Чтобы понять механизмы действия сердечных гликозидов необходимо рассмотреть потенцал действия клеток миокарда.

Сами кардиомиоциты не генерируют электрические импульсы, однако чутко реагируют на импульсы, приходяшие по проводящей системе. В состоянии покоя клетки миокарда имеют заряд, причем внутренняя сторона их мембраны заряжена отрицательно (-70-90 мВ). Во время возбуждения (ответа на импульс) по медленным натриевым каналам внутрь входят ионы натрия, обеспечивая увеличение заряда мембраны до уровня в -40-50 мВ, который получил название критический уровень деполяризации. При таком заряде мембраны открываются потенциалзависимые ("быстрые") натриевые каналы, в клетку врывается натрий, возникает деполяризация клеточной мембраны. На эту фазу приходится сердечная систола. Затем клетка стремится вернуть отрицательный заряд, наступает фаза медленной реполяризации или начало реполяризации, которое обусловлено выходом из клетки ионов калия. Это приводит к тому, что заряд мембраны понемногу снижается, находясь в диапазоне от 0 до +10 мВ. При таком заряде мембраны открываются потенциалзависимые кальциевые каналы, и выходящему току калия начинает противодействовать входящий ток кальция. Наступает фаза плато, во время которой заряд мембраны снижается очень медленно, находясь практически на одном уровне. При заряде мембраны примерно -10 мВ кальциевые закрываются, входящий ток прекращается. Наступает фаза быстрой реполяризации, характеризующаяся быстрым выходом калия из клетки, что приводит к восстановлению заряда мембраны до исходного уровня. Несмотря на это, распределение ионов снаружи и внутри клетки не соответствует нормальному: калия много снаружи, а натрия и кальция – внутри. В этот момент активируются клеточные ионные насосы, которые переносят натрий и кальций из клетки наружу в обмен на калий, восстанавливая физиологичное соотношение электролитов на клеточной мембране. Завершающим этапом потенциала действия кардиомиоцитов является фаза медленной деполяризации. Она возникает потому, что клетки миокарда имеют поры, через которые по градиенту концентрации ионы натрия проникают внутрь клетки, и постепенно начинается деполяризация (новый потенциал действия).

Механизм положительного инотропного действия.

СГ блокируют ионные насосы, выводящие из клетки ионы кальция и натрия, а значит внутри клетки повышается их (натрия и кальция) концентрация. Высокая концентрация кальция в клетке усиливает образование актин-миозиновых комплексов, что приводит к увеличению тонуса кардиомиоцитов и, следовательно, силы сердечных сокращений.

Механизм отрицательного хронотропного действия.

При увеличении силы сердечных сокращений возрастает ударный объем, то есть кровь во время систолы выбрасывается под большим давлением. Это приводит к стимуляции барорецепторов в дуге аорты, возникает поток афферентных импульсов к центрам блуждающих нервов, от которых по эфферентным парасимпатическим волокнам передается возбуждение на М-холинорецепторы сердца. ЧСС уменьшается. Кроме того СГ прямо стимулируют центры блуждающих нервов, проникая в продолговатый мозг и возбуждая хеморецепторы сердца, от которых возникает поток восходящих импульсов к центрам блуждающих нервов. В ответ на эти воздействия по эфферентным парасимпатическим волокнам передается возбуждение на М-холинорецепторы сердца. ЧСС уменьшается.

Механизм отрицательного дромотропного действия. Рефлектороное и прямое возбуждение центров блуждающих нервов приводит к уменьшению атриовентрикулярной проводимости.

Механизм положительного батмотропного действия. Переполнение клетки ионами натрия и кальция приводит к увеличению заряда мембраны, соответствующему потенциалу покоя. Как следствие – укорочение интервала до критического уровня деполяризации, а чем меньше этот интервал, тем большее количество возбуждающих импульсов его могут преодолеть и вызвать деполяризацию. Данное действие проявляется как токсический эффект СГ, образуются очаги возбуждения, возникают экстрасистолы и пароксизмальная тахикардия.

Лечение сердечными гликозидами начинают с больших доз, назначаемых больным в течение 3-6 дней (фаза насыщения), до получения четкого терапевтического эффекта: уменьшения застойных явлений, устранения отеков, одышки, улучшения самочувствия больного. Затем дозу уменьшают и назначают поддерживающие дозы (фаза поддержания), обеспечивающие эффективную и безопасную терапию, при учёте индивидуальных особенностей больного.

Наряду с вышеописанными кардиальными эффектами действие СГ распространяется и на другие ткани и органы. Наиболее значимые влияния они оказывают на почки и ЦНС. СГ обладают слабым диуретическим действием, обусловленным усилением клубочковой фильтрации на фоне увеличения сердечного выброса, а также в результате прямого действия на почки, которое заключается в ослаблении реабсорбции ионов натрия и воды из-за блокады ионообменных насосов на мембране клеток почечных канальцев. На ЦНС СГ оказывают седативное действие. Оно особенно выражано у препаратов горицвета и ландыша.

Основные фармакокинетические показатели СГ.

Побочные эффекты сердечных гликозидов.

Кардиальные: нарушение сердечной деятельности - брадикардия, которая возникает вследствие усиления тормозящих влияний блуждающего нерва на синусный узел. В последующем, в связи с повышением возбудимости и угнетением проводимости, появляются экстрасистолии, блокады, может наблюдаться резкое учащение сокращений желудочков с переходом в фибрилляцию и мерцание. Развивается углубление недостаточности кровообращения, учащение приступов стенокардии.

Внекардиальные: 1) диспепсия, 2) нарушение зрения: выпадение полей зрения, ореол вокруг предметов, уменьшение или увеличение предметов, восприятие окружающего в желтом цвете; 3) расстройства ЦНС: головная боль, страх, бред, галлюцинации, мышечная слабость, судороги.

В результате передозировки СГ или недостатке белка в плазме крови (гипопротеинемии) развивается интоксикация. Характерными признаками интоксикации СГ являются тахикардия (после нормализации ЧСС или брадикардии), желудочковая экстрасистолия, мерцательная аритмия; анорексия, боли в животе, тошнота рвота; головная боль, головокружение, депрессия, снижение остроты зрения, нарушение цветового зрения, слепота.

С целью фармакологической коррекции интоксикации СГ применяют препараты калия, что обусловлено способностью ионов калия восстанавливать активность инообмннных клеточных насосов. В качестве антидотов вводят препараты, связывающие ионы кальция: унитиол, ЭДТА (этилендиамиттетрауксусная кислота). При выраженной брадикардии назначают атропин, при тахикардии – β-адреноблокаторы.