Токсичность метаболитов. Фазы метаболизма

Метаболизм − процесс превращения поступающих в организм веществ. Образующиеся продукты − метаболиты. Метаболизм чужеродных соединений (ЧС) происходит под влиянием ферментов. В основном метаболизм происходит в печени.

В большинстве случаев метаболиты менее токсичны (но! метаболит уротропина − формальдегид − более токсичен; формальдегид более токсичен, чем метанол; из кодеина может образоваться более токсичный морфин, из тетрахлорметана в печени образуется свободный радикал •ССl₃, вызывающий некроз печени, из амидопирина − канцерогенное вещество диметилнитрозамин).

Более токсичными, чем исходные вещества, являются продукты летального синтеза. При летальном синтезе из более простых ЧС образуются более сложные соединения, обладающие токсическим действием (нетоксичная фторуксусная кислота в организме подвергается синтезу, в результате которого образуется фторлимонная кислота).

В общем случае метаболизм можно рассматривать как один из путей дезактивирования ЧС в организме.

Метаболизм ЧС проходит в две фазы: в 1-ой −превращение ЧС в метаболиты (фаза модификации или несинтетическая), во 2-ой фазе метаболиты взаимодействуют с веществами, находящимися в организме, с образованием конъюгатов (фаза синтетическая или конъюгация). В первой фазе ЧС подвергаются окислению, восстановлению, гидролизу, дезаминированию, дезалкилированию, десульфированию и другим превращениям. При конъюгации образуются менее токсичные соединения. Они более полярны, лучше растворяются в воде, быстрее выводятся из организма. Неполярные соединения выделяются с трудом, накапливаются в жировых тканях (гексахлорбензол, хлорированные инсектициды).

Некоторые ЧС (диэтиловый эфир, фталевая кислота) выделяются неизмененными и рассматриваются как биохимически инертные. Но метаболическая инертность относительна, применение более чувствительных методов анализа обнаруживает, что метаболизм происходит (в незначительной степени).

Основные пути метаболизма чужеродных соединений

1. Окисление:

а) микросомальное

 – алифатичекое или ароматическое гидроксилирование,

 – эпоксидирование,

 – N-гидроксилирование,

 – N, S-окисление,

 – дезалкилирование,

 – дезаминирование,

 – десульфирование;

б) немикросомальное

 – окислительное дезаминирование,

 – окисление спиртов, альдегидов,

 – ароматизация алициклических соединений.

2. Восстановление:

а) восстановление нитросоединений, азотсоединений микросомальными ферментами;

б) микросомальное восстановительное галогенирование;

в) немикросоальное восстановление.

3. Гидролиз с участием микросомальных и немикросомальных ферментов.

4. Синтез (реакции коньюгирования):

а) образование коньюгатов с глюкуроновой кислотой;

б) образование сложных эфиров с серной и фосфорной кислотами;

в) метилирование;

г) ацетилирование;

д) пептидная коньюгация.