Средства для лечения гонореи и хламидиоза

Гонорея – венерическая болезнь, вызываемая гонококками, характеризующаяся преимущественным поражением слизистых оболочек мочеполовых органов и длительным инкубационным периодом. Препаратами выбора являются фторхинолоны – ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин. Альтернативные – цефуроксим, доксициклин.

Урогенитальный хламидиоз – инфекционное заболевание, передаваемое половым путем, которое вызывается хламидиями. Препараты выбора: эритромицин, офлоксацин, рокситромицин, спирамицин Лечение проводят по индивидуальной схеме.

«Препараты, применяемые для лечения протозойных инфекций (инфекции, вызванные простейшими микроорганизмами)».

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ

ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МАЛЯРИИ

Во многих странах с жарким климатом малярия до сих пор остается одним из наиболее частых заболеваний. В нашей стране малярия встречается редко.

Возбудителями малярии являются плазмодии. Трехдневную малярию (приступы лихорадки каждые 3 дня) вызы­вают Plasmodium vivax и P. ovale, тропическую (приступы каждые 6 часов)— P. falciparum, четырехднев­ ную (приступы каждые 4 дня)— P. malariae. Наиболее частыми возбудителями малярии являются P. vivax и P. falciparum. Малярийный плазмодий имеет два цикла развития. Бесполый цикл (шизогония) проходит в организме человека, половой (спорогония) — в теле комара.

При укусе комара в организм человека попадают спорозоиты, быстро внедря­ющиеся в клетки печени. Там они проходят цикл развития (это так называемые преэритроцитарные формы плазмодия) и затем делятся, превращаясь в тканевые мерозоиты. Мерозоиты, попадая в кровь, проникают в эритроциты, где осуще­ствляется развитие эритроцитарных форм. При созревании в них шизонта насту­пает его множественное деление (меруляция). Образующиеся при этом эритроцитарные мерозоиты (морулы) выходят в кровь и вновь внедряются в эритроциты, повторяя цикл шизогонии. Момент разрушения эритроцитов и выхода мерозоитов в кровь проявляется приступом лихорадки.

Из части эритроцитарных мерозоитов образуются мужские и женские поло­вые клетки — гамонты. Их оплодотворение происходит только в теле комара. По­ловой цикл завершается образованием спорозоитов, которые при укусе со слю­ной комара попадают в кровь человека и дают начало новому бесполому циклу развития малярийного плазмодия.

При трех- и, возможно, четырехдневной малярии после окончания преэритроиитарного цикла часть тканевых мерозоитов вновь внедряется в клетки пече­ни, где в течение длительного времени они повторяют циклы развития, не вызы­вая каких-либо клинических проявлений. Эти формы плазмодия получили название параэритроцитарных. Они обусловливают возобновление эритроцитарного цикла развития плазмодия и наступление отдаленных рецидивов. При тро­пической малярии параэритроцитарные формы отсутствуют.

Первоначально для химиотерапии малярии использовали хинин, выделенный из коры хинного дерева. Затем было создано значительное число синтетических препаратов.

Противомалярийные средства отличаются друг от друга тропностью в отно­шении определенных форм развития плазмодия в организме человека.

В связи с этим различают:

1) гематошизотропные средства (влияют на эритроцитарные шизонты) – хинин, хингамин (хлорохин), бигумаль (прогуанил), хлоридин (пириметамин), мефлохин, дапсон. Эти препараты применяют для купирования острых приступов малярии и предупреждения клиничсеких проявлений этой инфекции;

2) гистошизотропные средства (влияют на тканевые шизонты) – бигумаль, хлоридин, хиноцид (квиноцид), примахин (примаквин). Их используют для причинной химиопрофилактики малярии, предупреждения появления кровяных форм плазмодиев и рецидивов заболевания;

3) гамонтотропные средства (влияют на половые формы) – хиноцид, примахин, бигумаль, хлоридин. Эти препараты предупреждают заражение комаров, то есть прерывают распространение малярии. Применяют для эпидемиологической химиопрофилактики.

ГЕМАТОШИЗОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Особенно широко применяется хингамин (хлорохин, делагил, резохин). Он является производным 4-аминохинолина. Главное в его противомалярийном эф­фекте — гематошизотропное действие, направленное на эритроцитарные формы плазмодиев. В этом отношении он превосходит все другие противомалярийные препараты. В небольшой степени влияет на половые клетки P. vivax. Устойчивость плазмодиев к хингамину развивается сравнительно медленно.

Хингамин оказывает также амебицидное действие. Кроме того, у него имеют­ся иммунодепрессивные и противоаритмические свойства.

Из желудочно-кишечного тракта хингамин всасывается быстро и почти пол­ностью. При этом пути введения препарат накапливается в плазме крови в мак­симальных концентрациях через 1—2 ч. Около половины вещества вступает в связь с белками плазмы. В больших концентрациях хингамин обнаруживается и в тканях. Выделяется из организма медленно. Для снижения его концентрации в плазме на 50% требуется около 3 дней. Основной путь выведения хингамина и его метаболитов — через почки. Около 70% препарата выделяется в неизмененном

Скорость элиминации возрастает в кислой среде и снижается при щелоч­ной реакции мочи.

Применяют хингамин при всех видах малярии, а также при внекишечном амебиазе. Кроме того, он эффективен (очевидно, вследствие иммунодепрессивных свойств) при коллагенозах (например, при ревматизме и ревматоидном артрите). Назначают его также профилактически при нарушениях ритма сердца и при амилоидозе. Вводят хингамин обычно внутрь, иногда — парентерально.

При лечении малярии хингамин переносится хорошо. Побочные эффекты воз­никают главным образом при длительном его применении в больших дозах (при лечении коллагенозов). Они проявляются в виде дерматита, диспепсических яв­лений, головокружений. Тяжелым осложнением являются нарушения зрения (включая ретинопатию). Редко отмечаются лейкопения, угнетение функции пе­чени. При длительном применении хингамина требуется контроль за состоянием зрения, функцией печени и кроветворением.

Аналогичными препаратами по фармакологическим свойствам и показаниям к применению являются галохин (циклохин), гидроксихлорохин (плаквенил), амодиахин (камохин).

К гематошизотропным средствам принадлежит также хлоридин (пириметамин). Он, являясь ингибитором дигидрофолатредуктазы, относится к веществам, нарушающим обмен дигидрофолиевой кислоты. Характеризуется выраженным депонированием в тканях (но меньшим, чем у хингамина) и продолжительным эффектом. В связи с медленно развивающимся действием хлоридин применяют в основном с целью личной профилактики малярии. Устойчивость малярийных плазмодиев к данному препарату развивается довольно быстро. При тропичес­кой малярии, устойчивой к хингамину, комбинируют хлоридин с сульфанилами­дами. Применяют хлоридин в сочетании с сульфаниламидами не только при ма­лярии, но и при лечении токсоплазмоза.

Губительное действие на эритроцитарные шизонты оказывает алкалоид коры хинного дерева хинин. Он обладает сравнительно низкой противомалярийной активностью. Большим преимуществом хинина является быстрое развитие эф­фекта. Хинин характеризуется значительной токсичностью. При его применении часто наблюдаются разнообразные побочные эффекты (головокружение, нару­шение слуха и зрения, угнетение функции почек, тошнота, рвота, диарея, аллер­гические реакции).

Наибольший интерес хинин представляет для купирования и лечения тропи­ческой малярии, устойчивой к хингамину, а также при множественной устой­чивости.

В качестве лекарственных препаратов используют хинина сульфат, гидрохло­рид и дигидрохлорид.

К группе производных 4-хинолинметанола относится синтетический препа­рат мефлохин. Аналогично хинину он оказывает гематошизотропное действие. Характеризуется большой продолжительностью эффекта. t_|/2 > 6 дней (для хини­на t_l/2 ~ 10 ч). Вводится только внутрь. Обладает раздражающим действием. Ме­нее токсичен, чем хинин. Возможны диспепсические явления, кожная сыпь, го­ловная боль, головокружение. При использовании препарата в больших дозах могут возникать неврологические нарушения, судороги.

Гематошизотропной активностью обладают также сульфаниламиды и сульфоны. Их эффективность связана со способностью нарушать утилизацию маля­рийным плазмодием парааминобензойной кислоты.

Из сульфаниламидов применяют сульфазин, сульфапиридазин, сульфа-диметоксин, сульфален, сульфадоксин. Из группы сульфонов, известных в качестве противолепрозных средств, при лечении и профилактике малярии ис­пользуют в основном диафенилсульфон (дапсон).

Гематошизотропная активность сульфаниламидов и сульфонов относительно невелика. Действие их развивается медленно. Отдельно эти препараты, как пра­вило, не используют. Их назначают обычно в сочетании с другими противомаля­рийными средствами, например с хинином, ингибиторами дигидрофолатредуктазы (хлоридином, триметопримом и др.).

Нередко используют комбинированные препараты, например фансидар (хло­ридин + сульфадоксин).

При устойчивости к хингамину иногда применяют антибиотик тетрациклинового ряда доксициклин.

ГИСТОШИЗОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

К препаратам, подавляющим преэритроцитарные формы плазмодиев, относит­ся уже рассмотренный хлоридин.

На параэритроцитарные формы плазмодиев оказывает губительное влияние производное 8-аминохинолина примахин. Он действует также на половые фор­мы плазмодиев (гамонтоцидное действие). Из желудочно-кишечного тракта вса­сывается хорошо. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч. В организме препарат быстро подвергается химическим превращениям. Выделя­ется почками, преимущественно в виде метаболитов (в течение 1-х суток).

Основным показанием к применению являются предупреждение отдаленных рецидивов трехдневной малярии, а также распространения малярии через пере­носчика (вследствие гамонтотропного действия).

Из побочных эффектов возможны диспепсические явления, метгемоглобинурия, лейкопения, иногда агранулоцитоз. У лиц с определенным видом генети­ческой энзимопатии (с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эрит­роцитов) наступают острый гемолиз и гемоглобинурия.

Примахин можно сочетать с другими препаратами (одновременно и последо­вательно).

ГАМОНТОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Препараты, влияющие на половые клетки, могут оказывать как гамонтоцид­ное (примахин), так и гамонтостатическое (хлоридин) действие. При воздей­ствии гамонтоцидных средств половые клетки плазмодиев гибнут в организме че­ловека. Гамонтостатические средства лишь повреждают половые клетки, в результате чего нарушается процесс спорогонии (на разных стадиях).

ПРИНЦИПЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫХ СРЕДСТВ

Противомалярийные средства применяют с целью профилактики и лечения малярии.

Личная химиопрофилактика имеет в виду предупреждение развития ма­лярии у здорового человека при его пребывании в опасном по заболеваемости малярией районе. Идеальное средство должно было бы оказывать спорозоитоцидное действие. Однако таких препаратов нет, поэтому используют вещества, влияющие на преэритроцитарные (первичные тканевые) формы. Из таких пре­паратов был отмечен хлоридин. Чаще всего, с целью личной химиопрофилактики используют гематошизотропные средства хингамин, мефлохин, а также док-сициклин, которые предупреждают наступление приступов лихорадки.

Лечение малярии обычно проводят с помощью вводимых внутрь гемато-шизотропных веществ, влияющих на эритроцитарные формы плазмодиев (хин­гамин и др.).

При лечении малярии, устойчивой к хингамину и аналогичным препаратам, во многих случаях хороший эффект дает применение хинина, хлоридина, суль­фаниламидов и сульфонов.

Нередко назначают комбинации противомалярийных средств с разным меха­низмом действия. При быстро развивающейся малярии, особенно при малярийной коме (ослож­нение тропической малярии), гематошизотропные вещества (например, хинин, хингамин) обычно вводят парентерально в больших дозах.

Радикального излечения только гематошизотропные средства при трех- и че­тырехдневной малярии не дают, поскольку в связи с развитием параэритроцитар-ных форм возможны рецидивы заболевания. Поэтому с целью профилактики отдаленных рецидивов (межсезонная, или предэпидемическая, химиопрофилактика) необходимо дополнительно назначать препараты, имеющие тропность к параэритроцитарным формам (примахин). Исключением является тропичес­кая малярия, плазмодии которой, как уже отмечалось, не имеют в цикле своего развития параэритроцитарных форм. Исходя из этого, тропическую малярию мож­но радикально вылечить одним хлоридином.

Основная задача общественной химиопрофилактики (коллективная эпи­демическая химиопрофилактика) — предупреждение передачи малярии от боль­ного человека. С этой целью назначают гамонтотропные средства (примахин, хло­ридин). В этом случае в теле комара не образуются спорозоиты.

Таким образом, спектр противомалярийного действия препаратов в значитель­ной степени определяет показания к их применению.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АМЕБИАЗА

Возбудителем амебиаза, имеющего очень широкое распространение в странах с жарким климатом, является Entamoeba histolytica. Источником заражения являются больные животные и люди - носители цист. Путь заражения – через рот. Амебиаз чаще всего поражает толстую кишку (амебная дизентерия). При этом амебы находятся как в просвете кишечника, так и в его стенке. Однако возможен и системный амебиаз с внекишечными очагами поражения. Распространяясь из кишечника по системе ворот­ной вены, амебы могут вызывать гепатит и абсцессы печени. Иногда отмечаются абсцессы легких, мозга и других органов.

В зависимости от локализации возбудителя амебиаза требуются те или иные противоамебные средства.

Они могут быть представлены следующими основны­ми группами:

Амебициды, эффективные при любой локализации патологического процесса Метронидазол

Амебициды прямого действия, эффективные преимущественно при локализации амеб в просвете кишечника Хиниофон

Амебициды непрямого действия, эффективные при локализации амеб в просвете и в стенке кишечника Тетрациклины

Тканевые амебициды, действующие на амеб в стенке кишечника и в печени Эметина гидрохлорид

Тканевые амебициды, эффективные преимущественно при локализации амеб в печени

Хингамин

Как отмечено в классификации, универсальным средством, эффективным при кишечном и внекишечном амебиазе, является метронидазол (подробная характеристика представлена в теме «Синтетические антибактериальные средства группы нитроимидазолов»). Наименее эффективен он в отношении амеб, находящихся в просвете кишечника. Поэтому при амебной дизентерии его обычно сочетают с хиниофоном или йодохинолом. На цисты метронидазол не действует.

Хиниофон (ятрен) всасывается из желудочно-кишечного тракта лишь на 10— 15%, поэтому в кишечнике создаются высокие концентрации вещества, необхо­димые для амебицидного действия. Препарат малотоксичен. Из побочных эффектов типична диарея. Возможен неврит зрительного нерва.

Аналогичным хиниофону по структуре и направленности действия препара­том является йодохинол.

Довольно широкое распространение при лечении амебиаза получил алкалоид корня ипекакуаны (Cephaelis ipecacuanha) эметин. В качестве лекарственного пре­парата используют эметина гидрохлорид. Вводят его внутримышечно, так как при приеме внутрь он вызывает сильное раздражение слизистой оболочки желу­дочно-кишечного тракта (при этом нередко возникает рвота рефлекторного про­исхождения).

Действует эметин на амеб, локализованных как внекишечно (например, в печени, где вещество накапливается в высоких концентрациях), так и в стенке кишечника. На амеб, находящихся в просвете кишечника, препарат не влияет.

Выделяется эметин почками в течение длительного времени (более 1 мес). В связи с этим он кумулирует, что является основной причиной передозировки и развития токсических эффектов.

Побочные эффекты касаются сердечно-сосудистой системы (тахикардия, сер­дечные аритмии, боли в области сердца, гипотония), желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, рвота), нервно-мышечной системы (мышечная слабость, тремор, невралгия). Возможны нарушения со стороны почек и печени, поэтому во время лечения эметином обязателен периодический контроль функций сердца, почек и печени. При органических заболеваниях сердца и почек препарат противопоказан.

С целью воздействия на амебы, локализованные в печени, с успехом исполь­зуют хингамин, который накапливается в ткани пе­чени в высоких концентрациях.

Все перечисленные препараты относятся к амебицидам, оказывающим пря­мое влияние на возбудителя амебиаза. Вместе с тем при лечении кишечного амебиаза можно воспользоваться тетрациклинами, практически не оказывающи­ми прямого действия на амеб. Как известно, Entamoeba histolytica является анаэ­робом. Необходимые условия ее существования в кишечнике обеспечивают бак­терии, поглощающие кислород. При использовании тетрациклинов кишечная флора подавляется, и это опосредованно неблагоприятно сказывается на росте и размножении амеб, находящихся в просвете и стенке кишечника. Такие препараты могут быть обозначены как противоамебные средства непрямого действия. По эф­фективности при амебиазе тетрациклины уступают амебицидам прямого действия.

При лечении острого амебиаза кишечника иногда применяют мономицин (вводят внутрь).

Во многих случаях при лечении амебиаза можно ограничиться применением метронидазола. Вместе с тем нередко используют комбинации веществ. Так, при амебной дизентерии целесообразно сочетать препараты, действующие в просве­те кишечника, в его стенке, а также предохраняющие печень от попадания в нее амеб (например, метронидазол + хиниофон; эметина гидрохлорид + тетрацик­лин + хиниофон).

­

Большое значение для радикального излечения амебиаза, предупреждения ре­цидивов и реинфекции имеют амебициды, активно влияющие на амеб, находя­щихся в просвете кишечника. Такой направленностью действия обладает произ­водное 8-оксихинолина хиниофон.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛЯМБЛИОЗА

Возбудителем лямблиоза является Giardia (lamblia) intestinalis. Источником заражения являются животные и люди-носители. Путь заражения – через рот, с водой и пищей. Локализуется в толстом кишечнике и желчных путях. При наличии лямблий в кишечнике наблюдается его дисфункция (дуоденит, энтерит), при наличии лямблий в желчных путях развиваются холангит и холецистит. Для лечения лямблиоза применяют метронидазол, аминохинол и фуразолидон.

Аминохинол является производным хинолина. Он эффективен при лямблиозе, токсоплазмозе, кожном лейшманиозе, а также при некоторых коллагенозах. В большинстве случаев препарат переносится хорошо. Может вы­зывать диспепсические нарушения, головную боль, шум в ушах, аллергичес­кие реакции.

Характеристика метронидазола и фуразолидона представлена в теме «Синтетические антибактериальные средства»

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТРИХОМОНОЗА

При трихомонозе, вызываемом Trichomonas vaginalis (проявляется кольпитом и вульвовагинитом у женщин, уретритом у мужчин). Источник заражения – больные люди и люди-носители. Путь заражения – половой, через белье и при купании в стоячих водоемах. Препараты метронидазол и трихомонацид.

Метронидазол (флагил, клион, трихопол, вагимид) — производное нитроимидазола. Он оказывает губительное влияние не только на трихомонад, но также на амеб и лямблий. Кроме того, метронидазол эффективен в отношении неспорообразующих анаэробов.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. В организме в значи­тельной степени подвергается химическим превращениям. Выводятся метрони­дазол, его метаболиты и конъюгаты в основном почками. Небольшие количества препарата выделяются слюнными железами, кишечником, а в период лактации -молочными железами.

Назначают метронидазол внутрь, местно (интравагинально) и внутривенно. Переносится препарат обычно хорошо. Из побочных эффектов чаще всего отме­чаются диспепсические явления (нарушение аппетита, металлический привкус во рту, тошнота, диарея). Описаны нарушения со стороны ЦНС (тремор, наруше­ние координации), при появлении которых препарат отменяют. Возможны пора­жения кожи, слизистых оболочек.

К группе нитроимидазолов, помимо метронидазола, относится также тини­дазол (фасижин). Он обладает высокой эффективностью при трихомонозе, аме­биазе и лямблиозе. Кроме того, оказывает бактерицидное действие в отношении ряда облигатных анаэробов. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного трак­та. При применении тинидазола в плазме крови создаются более высокие кон­центрации, чем при применении метронидазола. Действует тинидазол продол­жительнее последнего.

К препаратам, применяемым при трихомонозе, относится и трихомонацид. Является производным аминохинолина. Применяют его внутрь и местно. Ока­зывает раздражающее действие на слизистые оболочки.

При трихомонозе эффективны также нитазол и фуразолидон.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТОКСОПЛАЗМОЗА

Возбудителем токсоплазмоза является Toxoplasma gondii. Источником заражения являются больные животные – собаки, кошки, грызуны, свиньи, овцы, коровы. Путь заражения – через рот с водой, мясом, молоком, через кожу и слизистые с укусами членистоногих. Имеются разные формы заболевания, которые сопровождаются поражением лимфатических уз­лов, кишечника, легких и других внутренних органов, глаз, ЦНС. Заражение токсоплаз.мами может быть причиной преждевременных родов, самопроизволь­ных абортов, уродств. Основными препаратами, которые применяют при этом заболевании, являются хлоридин и сульфанила­МИДы, а также хингамин, спирамицин, клиндамицин, тетрациклины.

Следует учитывать, что хлоридин, угнетающий переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, не следует назначать в первой половине беременности (оказывает отрицательное влияние на плод). В этой ситуа­ции с целью предупреждения инфицирования плода используют сульфа­ниламиды.

При токсоплазмозе применяют также пентамидин – синтетический препарат. Вводят внутримышечно, при пневмоцистных пневмониях ингаляционно. Может вызывать гипотензию, анемию, лейкопению, гематурию, острый панкреатит, при ингаляциях – кашель, одышку, бронхоспазм, сыпь, лихорадку.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БАЛАНТИДИАЗА

Возбудителем балантидиаза является инфузория Balantidium coli, поражающая толстую кишку (влоть до язвенного колита). Источником заражения являются животные и люди-носители. Путь заражения – через рот, с водой и пищей.

Лечение балантидиаза осуществляется в основном с помощью мономицина, тетрациклинов, хиниофона, метронидазола.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛЕЙШМАНИОЗОВ

Различают кожный лейшманиоз (один из возбудителей — Leishmania tropica) и висцеральный лейшманиоз (возбудитель — Leishmania donovani). Источник заражения больные люди, собаки, грызуны. Путь заражения – с укусами москита.

При лечении висцерального лейшманиоза (калаазар) в нашей стране наибо­лее широко применяют препарат пятивалентной сурьмы солюсурьмин. В организме этот препарат восстанавливается до трехвалентной сурьмы и в таком виде оказывает паразитоцидное действие на лейшмании, связывая сульфгидрильные группы из ферментов.

Вводят препарат парентерально. Большинство больных переносят его хоро­шо. Из побочных эффектов возможны тошнота, головная боль, кожные высыпа­ния, редко агранулоцитоз. При передозировке солюсурьмина в качестве его ан­тидота может быть использован унитиол.

Из препаратов пятивалентной сурьмы при лейшманиозе применяют также натрия стибоглюконат (меглюмин стибиаз). Вводят его внутримышечно и внутривенно. Из отри­цательных эффектов могут возникать рвота, нарушение аппетита, брадикардия, гипотензия, загрудинные боли.

Следует учитывать развитие устойчивости лейшманий к препаратам сурьмы.

Оба препарата сурьмы эффективны и при кожном лейшманиозе.

Местное лечение при кожном лейшманиозе заключается в пропитывании ин­фильтратов раствором акрихина.

Для резорбтивного действия используют антибиотик группы аминоглико­зидов мономицин, обладающий высокой противолейшманиозной актив­ностью. Наряду с эффективностью при кожном лейшманиозе он характеризу­ется довольно широким спектром антибактериального действия. Оказывает отрицательное влияние на почки, иногда вызывает неврит слухового нерва. Ме­нее токсичен, чем неомицин. При этой форме лейшманиоза применяют также метронидазол. При лейшманиозе иногда применяют пентамидин.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТРИПАНОСОМОЗА

Возбудителями трипаносомоза являются Tripanosoma gambiense и Tripanosoma rhodesiense, вызывающие сонную болезнь, а также Tripanosoma cruzi, с которой связана болезнь Чагаса.

Из органических препаратов мышьяка при сонной болезни (распространена в Южной Африке) применяют меларсопрол, который хорошо проникает через ге­матоэнцефалический барьер и является препаратом выбора при лечении этого за­болевания. Кроме того, используют ароматический диамидин пентамидин и полианионное соединение сурамин. Однако последние два препарата не проникают в мозг, и поэтому их применяют на ранних стадиях болезни, когда в процесс еще не во­влечена ЦНС. Препараты довольно токсичны и вызывают мною побочных эффектов.

При болезни Чагаса (Южная Америка) применяют примахин (см. противо­малярийные средства), антибиотик пуромицин и ряд других препаратов.

«ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА»

Патогенные и условно-патогенные грибы вызывают заболевания (микозы), имеющие широкое распространение. В зависимости от возбудителя назначают препараты с соответствующим противогрибковым спектром действия. Кроме того, большое значение при выборе препаратов имеют особенности их фармакокинетики и токсичность.

Классифиаация:

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами

1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракок-цидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз)

А) Антибиотики — амфотерицин В, микогептин

Б)Производные имидазола — миконазол, кетоконазол (низорал)

В) Производные триазола — итраконазол (орунгал), флуконазол

2. При эпидермомикозах (дерматомикозах)

А)Антибиотики — гризеофульвин

Б)Производные N-метилнафталина — тербинафин (ламизил, тербизил)

В)Производные нитрофенола — нитрофунгин

Г)Препараты йода — раствор йода спиртовой, калия йодид

П. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-пато­генными грибами (например, при кандидамикозе)

1. Антибиотики — нистатин, леворин, амфотерицин В

2. Производные имидазола — миконазол, клотримазол

3. Бис-четвертичные аммониевые соли — декамин

При системных микозах (гистоплазмозе, криптококкозе, бластомикозе, кок-цидиоидомикозе) один из основных лечебных препаратов — амфотерицин В (ам-фостатин, фунгизон). Он является полиеновым антибиотиком, продуцируемым Streptomyces nodosum. На бактерии, риккетсии и вирусы не влияет. Обладает пре­имущественно фунгистатическим эффектом, который связан с нарушением про­ницаемости клеточной мембраны грибов и ее транспортных функций. Избира­тельность противогрибкового действия амфотерицина В обусловлена тем, что он связывается с основным липидом клеточной стенки грибов эргостеролом (в клет­ках человека и бактерий основным липидом является холестерин). Устойчивость к амфотерицину В развивается медленно.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается плохо, поэтому его назначают внутривенно. Через гематоэнцефалический барьер амфотерицин В не проникает, в связи с чем при необходимости его инъецируют под оболочки моз­га. Кроме того, его вводят в полости тела, ингаляционно и используют местно. Из организма выделяется почками. Выведение препарата происходит очень мед­ленно (за неделю 20—40%).

Амфотерицин В обладает высокой токсичностью. Последнее усугубляется тем, что он кумулирует. Побочные эффекты наблюдаются часто, многие из них до­вольно серьезны. При применении амфотерицина В возникают диспепсические явления, лихорадка, снижение артериального давления, нефротоксические эф­фекты, анемия, гипокалиемия, нейротоксические нарушения, тромбофлебит, раз­нообразные аллергические реакции.

Лечение амфотерицином В следует проводить в стационаре при регуляр­ном контроле функции печени, почек, состава крови и содержания ионов калия в крови. При заболевании печени и почек амфотерицин В противопоказан.

Близким к амфотерицину В по химической структуре и противогрибковому спектру является антибиотик микогептин. Продуцируется он актиномицетом Streptoverticillium tnycoheptinicutn. Назначают препарат внутрь и наружно

Синтетические соединения — производные имидазола и триазола, применяе­мые для лечения системных микозов, изменяют синтез эргостерола клеточной мембраны грибов. Это нарушает функцию клеточной мембраны и угнетает реп­ликацию грибов.

К производным имидазола для системного действия относятся миконазол, кетоконазол.

Миконазол вводят внутривенно, энтерально, редко — под оболочки мозга (через гематоэнцефалический барьер он проходит плохо). Парентерально ми­коназол используют при кокцидиоидомикозе, криптококкозе, паракокцидио-микозе, бластомикозе, а также при диссеминированном кандидамикозе. Мико­назол применяют также местно при поражениях слизистой оболочки влагалища кандидами, при дерматомикозах. Препарат вызывает много побочных эффек­тов: тромбофлебит, тошноту, анемию, гиперлипидемию, гипонатриемию, ред­ко лейкопению, аллергические реакции и др. Частые побочные эффекты мико-назола ограничивают его применение. Препарат менее токсичен, чем амфо-терицин В.

Кетоконазол принимают внутрь. Он хорошо всасывается из пищеваритель­ного тракта и распределяется в большинстве тканей. Однако в ЦНС проходит пло­хо. Около 90% его связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется кето­коназол в печени. Выделяется почками и с желчью. t_l/2 ~ 8 ч. Применяют препарат при бластомикозе, гистоплазмозе, паракокцидиомикозе, онихомикозе, при по­ражении ряда слизистых оболочке Candida. Характеризуется значительной ток­сичностью. Обладает гепатотоксичностью. Могут возникать тошнота, рвота.

Из производных триазола для лечения системных микозов используют флуконазол, итраконазол.

Флуконазол (дифлукан, максосист) хорошо всасывается при энтеральном введении. В достаточных количествах проходит через гематоэнцефалический барьер, t ₂ ~ 30 ч. Выводится почками в неизмененном виде. Применяют при ме­нингите, вызванном грибами (например, при криптококкозе), при кокцидиои­домикозе, кандидамикозе. Побочные эффекты: диспепсические явления, угне­тение функций печени, кожные высыпания и др.

К этой же химической группе относится итраконазол. Вводят его энтераль­но. Всасывается вполне удовлетворительно. Через гематоэнцефалический барьер не проходит. Метаболизируется препарат в печени. t_l/2 ~ 36 ч. Выделяется почка­ми. Применяется при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, канди­дамикозе. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боль, го­ловокружение, угнетение функции печени, аллергические кожные высыпания.

Препараты, применяемые для лечения дерматомикозов включают антибиотик гризеофульвин и группу синтетических препаратов.

Дерматомикозы вызывает большая группа патогенных грибов (Trichophyton violaceum, Microsporum lanosum, Achorion schonlein, разные виды Epidermophylon и др.). Они поражают кожу, волосы и ногти.

Грибковые инфекции ногтей — онихомикозы — имеют особенно большое распространение. Они вызываются дерматофитами (часто Trichophyton rubrum), а также дрожжеподобными грибами (Candida spp.) и «недерматофитными» плесенями (Scopulariopsis brevicauiis, Aspergillus spp. и др.). Считается, что наиболее эффективны для лечения онихомикозов системные противогрибковые средства тер-бинафин (ламизил), тербизил, итраконазол (орунгал), кетоконазол (низорал), гризеофуль­вин. Кроме того, используется и местное лечение онихомикозов. Для этих целей рекомендованы микоспор, циклопирокс (батрафеи), аморолфин (лоцерил), тиоконазол (тросил) и другие препараты. При необходимости прибегают к комбинированному лечению противогриб­ковыми препаратами для системного и местного применения.

Гризеофульвин(грицин, грифульвин) продуцируется Penicilliutn griseofulvinum. По химическому строению отличается от других противогрибко­вых антибиотиков. Фунгистатическое действие гризеофульвина, по-видимому, связано с угнетением синтеза нуклеиновых кислот. На Candida, актиномицеты и другие грибы, вызывающие системные микозы, бактерии, риккетсии и вирусы он не влияет. При лечении дерматомикозов гризеофульвином устойчивости к нему не развивается.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается хорошо. Через 4—5 ч в крови обнаруживаются максимальные концентрации вещества. Гризеофульвин накапливается в значительных количествах в клетках, формирующих кератин, поэтому образующийся роговой слой кожи, волосы и ногти приобретают устой­чивость по отношению к грибам-дерматомицетам. Выделяется гризеофульвин из организма медленно. Снижение его концентрации в плазме крови на 50% проис­ходит примерно через 20 ч. В организме большая часть препарата метаболизиру­ется (в печени). Образовавшиеся при этом соединения и неизмененный гризео­фульвин выводятся почками и кишечником.

Назначают препарат внутрь для резорбтивного действия при дерматомикозах. Местно используют в мази в сочетании с диметилсульфоксидом (ДМСО). Рацио­нально комбинировать лечение гризеофульвином с местным применением дру­гих противогрибковых средств (см. ниже).

Эффективным синтетическим препаратом является тербинафин (ламизил, тербизил). Он ингибирует синтез эргостерола, необходимого для формирования клеточной стенки грибов. Оказывает фунгицидное действие. Вводится внутрь. На­капливается в коже, подкожной жировой ткани, ногтевых пластинках. Метаболи­зируется в печени. Метаболиты выделяются почками. Применяется в основном при онихомикозе (при поражении ногтей). Эффективен также при других дерматоми­козах (трихофитии, микроспории), при поражении кожи Candida, отрубевидном лишае. Из побочных эффектов при энтеральном введении препарата отмечаются тошнота, головная боль, кожная сыпь, иногда мышечные и суставные боли, ред­ко неблагоприятное влияние на функцию печени. Применяют тербинафин и на­ружно в виде крема.

Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют ряд лекарствен­ных средств: миконазол, клотримазол, препараты ундеииленовой кислоты и ее солей (например, мази «Цинкундан», «Ундецин», микосептин), нитрофунгин, препараты йода и др.

Для лечения кандидамикозов особенно часто применяют антибиотик ниста­тин(фунгистатин, микостатин). Продуцентом его является Streptomyces noursei. Как и амфотерицин В, относится к антибиотикам полиеновой структуры. Фун­гистатическое и фунгицидное действие нистатина связано с нарушением прони­цаемости клеточной мембраны грибов типа Candida. Резистентность к нистати­ну при лечении кандидамикозов обычно не развивается. На бактерии препарат действует только в очень высоких концентрациях, что не имеет практического значения.

При поражении кандидамикозом желудочно-кишечного тракта нистатин на­значают энтерально. Из кишечника он всасывается плохо. Применяют его также

местно. При септической форме нистатин эффективен при приеме внутрь лишь в очень высоких дозах, позволяющих создать в крови фунгистатические концен­трации. В случае недостаточной эффективности нистатина при генерализован­ном кандидамикозе его заменяют амфотерицином В.

Переносится нистатин хорошо. Токсичность у него низкая. Из побочных эф­фектов иногда отмечаются диспепсические явления (тошнота, диарея).

При лечении кандидамикозов используют также леворин или его натриевую соль. Леворин относится к антибиотикам полиеновой группы. Продуцируется Streptomyces levoris. Более токсичен, чем нистатин. Чаще вызывает побочные эф­фекты. В некоторых случаях оказывает лечебное действие при неэффективности нистатина.

К этой же группе противогрибковых препаратов может быть отнесен клотримазол, который, как и миконазол, является производным имидазола. Применяется в основном местно при кандидамикозе, устойчивом к полиеновым антибиотикам. Токсичность препарата высокая, поэтому вводить его другими путями не следует.

При лечении кандидамикозов иногда назначают местно бис-четвертичное со­единение декамин. Он обладает антибактериальным и фунгистатическим эф­фектами. Переносится хорошо.

«ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА»

Создание противовирусных средств — одна из наиболее сложных задач химио­терапии инфекций. Связано это с тем, что РНК- и ДНК-содержащие вирусы яв­ляются облигатными внутриклеточными паразитами. В процессе размножения вирусы в основном используют аппарат биосинтеза клеток макроорганизма, опре­деленным образом модифицируя его. В связи с этим крайне трудно находить изби­рательно действующие средства, которые поражали бы вирусы, не повреждая клет­ки «хозяина». Однако некоторые вирусы (например, вирус простого герпеса, вирус опоясывающего лишая и др.) после проникновения в клетки индуцируют образо­вание своих ферментов, которые могут отличаться от аналогичных ферментов са­мой клетки.

Направленность действия противовирусных средств может быть различной и касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой. Так, известны веще­ства, которые угнетают:

1) адсорбцию вируса на клетке и (или) проникновение его в клетку (энфувиртин, гамма-глобулин);

2) процесс высвобождения («депротеинизации») вирусного генома (мидантан, ремантадин);

3) синтез «ранних» вирусных белков-ферментов (гуанидин);

4) синтез нуклеиновых кислот (зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксури-дин и другие аналоги нуклеозидов);

5) синтез «поздних» вирусных белков (саквинавир);

6) «сборку» вирионов (метисазон).

Кроме того, попадая в организм, вирусы вызывают образование клетками био­логически активного гликопротеина интерферона и включение гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Вирусные белки, являясь сильными антигена­ми, вызывают образование антител, нейтрализующих действие вирусов. Созда­ние лекарственных средств, стимулирующих биосинтез интерферона и антителообразование, также перспективно в борьбе с вирусными инфекциями.

Противовирусные вещества, которые применяют в качестве лекарствен­ных средств, могут быть представлены следующими группами:

Синтетические средства

Аналоги нуклеозидов — зидовудин, ацикловир, видарабин, ганцикловир, три-флуридин, идоксуридин

Производные пептидов — саквинавир Производные адамантана — мидантан, ремантадин

Производное индолкарбоновой кислоты — арбидол

Производное фосфономуравьиной кислоты — фоскарнет

Производное тиосемикарбазона — метисазон

Биологические вещества, продуцируемые клетками макроорганизма – Интерфероны

По терапевтическому действию разделяют:

1. Средства для лечения СПИДа.

2. Противогерпетические средства.

3. Противогриппозные средства.

4. Противоцитомегаловирусные средства.

5. Препараты широкого спектра действия (интерфероны и интерфероногены).

Большая группа эффективных противовирусных средств представлена произ­водными пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов. Они являются антиметабо­литами, ингибирующими синтез нуклеиновых кислот.

В последние годы особенно большое внимание привлекли противоретровирусные препараты, к которым относятся ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеаз. Повышенный интерес к этой группе веществ связан с их применением при лечении синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Вызывается он специальным ретровирусом — вирусом иммунодефицита челове­ка (ВИЧ). Терапия СПИДа требует применения противоретровирусных, а также симптоматических средств.

Противоретровирусные препараты, эффективные при ВИЧ-инфекции, пред­ставлены следующими группами.

1. Ингибиторы обратной транскриптазы

А. Нуклеозиды - Зидовудин Диданозин Зальцитабин Ставудин

Б. Ненуклеозидные соединения - Невирапин Делавирдин Эфавиренц

2. Ингибиторы ВИЧ-протеаз - Индинавир Ритонавир Саквинавир Нельфинавир

Одним из противоретровирусных соединений является производное нуклеозидов азидотимидин, получивший название зидо­вудин (азидотимидин, ретровир). Принцип действия зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках и превращаясь в трифосфат, ингибирует обратную транскриптазу вирионов, препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. Это подавляет синтез иРНК и вирусных белков, что и обеспечивает лечеб­ный эффект. Препарат хорошо всасывается. Биодоступность значительная. Лег­ко проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 75% препарата метабо­лизируется в печени (образуется глюкуронид азидотимидина). Часть зидовудина выделяется в неизмененном виде почками.

Применение зидовудина следует начинать возможно раньше. Его терапевти­ческий эффект проявляется в основном в первые 6—8 мес от начала лечения. Зи­довудин не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания. Сле­дует учитывать, что к нему развивается устойчивость ретровируса.

Из побочных эффектов на первое место выступают гематологические наруше­ния: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны головная боль, бессонница, миалгия, угнетение функции почек.

В отношении ВИЧ эффективен также ставудин (зерит). Он является синте­тическим аналогом тимидина. В организме превращается в трифосфат, который и подавляет репликацию вирусов ВИЧ за счет ингибирования обратной транс­криптазы и угнетения синтеза ДНК, иРНК и вирусных белков.

Хорошо и быстро всасывается при энтеральном введении; биодоступность вы­сокая. Быстро накапливается в плазме крови. С белками плазмы крови связыва­ется в незначительной степени. Основная часть препарата и его метаболитов вы­деляется почками.

Применяется для лечения ВИЧ-инфицированных больных после продолжи­тельного использования зидовудина. Вводится энтерально.

Из побочных эффектов отмечаются периферическая нейропатия, головная боль, лихорадка, диспепсические нарушения, анорексия, бессонница, аллерги­ческие реакции.

Для лечения ВИЧ-инфекций, в том числе СПИДа, предложены также дида­нозин (видекс) и зальцитабин (хивид). Оба препарата ингибируют обратную транскриптазу вирусов. Из побочных эффектов чаще всего наблюдается перифе­рическая нейропатия. Возможны обострение хронического панкреатита, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диспепсические явления, нарушения со сторо­ны функции печени (для диданозина). Применяют эти препараты последовательно с зидовудином или в случае неэффективности последнего. Вводят внутрь.

К этой же группе относятся ламивудин, абакавир.

К ненуклеозидным противоретровирусным препаратам относятся невирапин(вирамун), делавирдин (рескриптор), эфавиренц (сустива). Они оказывают прямое неконкурентное ингибирующее действие на обратную транскриптазу. Свя­зываются с этим ферментом в другом месте по сравнению с нуклеозидными со­единениями. Имеются данные о том, что эти вещества оказывают блокирующее влияние на ДНК-полимеразу. Активно метаболизируются в печени цитохромом Р-450. Метаболиты выделяются почками. Применяются только при инфициро­вании ВИЧ-1.

Из побочных эффектов чаще всего возникает кожная сыпь, повышается уро­вень трансаминазы.

Для лечения ВИЧ-инфекции предложена новая группа препаратов — ингиби­торы протеаз ВИЧ. Эти ферменты, регулирующие образование структурных бел­ков и ферментов вирионов ВИЧ, необходимы для размножения ретровирусов. При недостаточном их количестве образуются незрелые предшественники ви­руса, что задерживает развитие инфекции. Аспартатпротеаза ВИЧ по структуре существенно отличается от аналогичных ферментов человека, что позволяет создавать препараты указанного типа с выраженной избирательностью проти­вовирусного действия.

При лечении ВИЧ-инфекции наиболее эффективно сочетанное применение ингибиторов протеаз ВИЧ с другими препаратами (например, саквинавир + зи­довудин; саквинавир + зидовудин + зальцитабин).

Значительным достижением является создание избирательно действующих лротивогерпетических средств, являющихся синтетическими производными нук­леозидов. К числу высокоэффективных препаратов данной группы относится ацикловир (зовиракс). По химической структуре это аналог пуриновых нуклео­зидов. В клетках ацикловир фосфорилируется. В инфицированных клетках дей­ствует в виде трифосфата, нарушая рост вирусной ДНК. Кроме того, оказывает прямое ингибирующее влияние на ДНК-полимеразу вируса, что угнетает репли­кацию вирусной ДНК. Как уже отмечалось, последняя значительно (в десятки раз) чувствительнее аналогичного фермента клеток макроорганизма.

Всасывание ацикловира из желудочно-кишечного тракта неполное. Макси­мальная концентрация определяется через 1—2 ч. Биодоступность около 20%. Сбелками плазмы связывается 12—15% вещества. Вполне удовлетворительно про­ходит через гематоэнцефалический барьер.

К этой группе относятся производные пептидов — саквинавир(инвираза), нельфинавир(вирасепт), индинавир, ритонавир и др. Имеющиеся клини­ческие данные свидетельствуют о выраженной противоретровирусной активнос­ти синтезированных ингибиторов ВИЧ-протеаз.

Более широко исследован в клинике саквинавир (инвираза). Он является вы­сокоактивным и избирательным ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Несмот­ря на низкую биодоступность препарата (~ 4%)', удается достигать таких концен­траций его в плазме крови, которые подавляют размножение ретровирусов. Большая часть вешества связывается с белками плазмы крови. Вводится препа­рат внутрь. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические расстройства, по­вышение активности печеночных трансаминаз, нарушения липидного обмена, ги­пергликемия. Возможно развитие устойчивости вирусов к саквинавиру.

Назначают препарат в основном при простом герпесе (Herpes simplex), при по­ражении глаз, гениталий и герпетических поражениях другой локализации, иногда при опоясывающем лишае (Varicella zoster), а также при цитомегаловирусной ин­фекции. Вводят ацикловир внутрь, внутривенно (в виде натриевой соли) и мест­но. При местном применении может отмечаться небольшой раздражающий эф­фект. При внутривенном введении ацикловира иногда возникают нарушение функции почек, энцефалопатия, флебит, кожная сыпь. При энтеральном введе­нии отмечаются тошнота, рвота, диарея, головная боль.

Новый противогерпетический препарат валацикловир (валтрекс) — отличается от ацикловира большей биодоступностью при энтеральном приеме (для валацикловира биодоступность ~ 54%, т.е. суще­ственно выше, чем у ацикловира). Это пролекарство - при первом его прохожде­нии через кишечник и печень высвобождается ацикловир, который и обеспечи­вает противогерпетическое действие.

К этой же группе относятся фамацикловир и его активный метаболит ганцикловир, сходные по фармакодинамике с ацикловиром.

Эффективным препаратом является также видарабин (аденин арабинозид). Проникнув в клетку, видарабин фосфорилируется. Угнетает вирусную ДНК-полимеразу. При этом подавляется репликация крупных ДНК-содержащих вирусов. В организме частично превращается в менее активный в отношении вирусов гипоксантина арабинозид.

Видарбин с успехом применяется при герпетическом энцефалите (вводят путем внутривенной инфузии), снижая летальность при этом заболевании на 30-75%. Иногда его используют при осложненном опоясывающем лишае. Эффекти­вен при герпетическом кератоконъюнктивите (назначают местно в мазях). В пос­леднем случае он в меньшей степени вызывает раздражение и меньше угнетает заживление роговицы, чем идоксуридин (см. ниже). Легче проникает в более глу­бокие слои ткани (при лечении герпетического кератита). Возможно примене­ние видарабина при аллергических реакциях на идоксуридин и при неэффектив­ности последнего.

Из побочных эффектов возможны диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), кожная сыпь, нарушения со стороны ЦНС (галлюцинации, психозы, тремор и др.), тромбофлебит на месте введения.

Местно используют трифлуридин и идоксуридин.

Трифлуридин является фторированным пиримидиновым нуклеозидом. Уг­нетает синтез ДНК. Применяется при первичном кератоконъюнктивите и воз­вратном эпителиальном кератите, вызванном вирусом простого герпеса (тип 1 и 2). Раствор трифлуридина наносят местно на слизистую оболочку глаза. Возможны преходящее раздражающее действие, отек век.

Идоксуридин (керецид, идуридин, офтан-IDU), являющийся аналогом тимидина, встраивается в молекулу ДНК. В связи с этим он подавляет репликацию отдельных ДНК-содержащих вирусов. Применяют идоксуридин местно при гер­петической инфекции глаз (кератите). Может вызывать раздражение, отек век. Для резорбтивного действия малопригоден, так как токсичность у препарата зна­чительная (подавляет лейкопоэз).

При цитомегаловирусной инфекции используют ганцикловир и фоскарнет. Ган-цикловир (цимевен) является синтетическим аналогом 2'-дезоксигуанозиново-го нуклеозида. По механизму действия сходен с ацикловиром. Угнетает синтез вирусной ДНК. Препарат применяют при цитомегаловирусном ретините. Вводят внутривенно и в полость конъюнктивы. Побочные эффекты наблюдаются часто; многие из них приводят к тяжелым нарушениям функций различных органов и систем. Так, у 20—40% пациентов отмечаются гранулоцитопения, тромбоцитопе-ния. Нередки неблагоприятные неврологические эффекты: головная боль, ост­рый психоз, судороги и др. Возможны развитие анемии, кожные аллергические реакции, гепатотоксическое действие. В экспериментах на животных установле­но его мутагенное и тератогенное влияние.

В связи с тем что ганцикловир плохо всасывается при энтеральном введении, было создано пролекарство валганцикловир (вальцит). Последний хорошо и быстро всасывается из пищеварительного тракта. В кишечнике и печени под вли­янием эстераз превращается в ганцикловир, который и оказывает противовирус­ное действие. При приеме внутрь биодоступность ганцикловира соответствует 5— 9%, а при использовании валганцикловира — 60%.

Фоскарнет (фоскарвир) — производное фосфономуравьиной кислоты. Ин­гибирует ДНК-полимеразу вирусов. Применяется при цитомегаловирусном ре­тините у больных СПИДом. Используется также в случае неэффективности ацик­ловира при простом герпесе и опоясывающем лишае. Вводится внутривенно, так как плохо всасывается из пищеварительного тракта. В виде мази применяет­ся также при герпесе, но менее эффективен, чем ацикловир. В целом фоскар­нет переносится хуже, чем ганцикловир. Однако лейкопоэз угнетает в мень­шей степени. Препарат нефротоксичен. Может вызвать гипокальциемию. При его применении могут возникать лихорадка, тошнота, рвота, диарея, головная боль, судороги.

Исходя из идеи создания так называемых «антисенсовых олигонуклеозидов», предложен первый препарат такого типа — витравен, рекомендованный для ле­чения ретинита при цитомегаловирусной инфекции.

Ряд препаратов эффективен в качестве противогриппозных средств. Противовирусные препараты, эффективные при гриппозной инфекции, мо­гут быть представлены следующими группами:

1. Ингибиторы вирусного белка М2 – Ремантадин, Мидантан (амантадин)

2. Ингибиторы вирусного фермента нейраминидазы - Занамивир, Осельтамивир

3. Ингибиторы вирусной РНК-полимеразы - Рибавирин

4. Разные препараты - Арбидол Оксолин

Первая группа относится к ингибиторам М2-белка. Мембранный белок М2, функционирующий в качестве ионного канала, обнаружен только у вируса грип­па типа А. Ингибиторы этого белка нарушают процесс «раздевания» вируса и пре­пятствуют высвобождению в клетке вирусного генома. В итоге подавляется реп­ликация вируса.

К этой группе относится мидантан (адамантанамина гидрохлорид, аманта­дин, симметрел). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделя­ется в основном почками.

Иногда препарат примененяется для профилактики гриппа типа А. В качестве лечебного средства малоэффективен. Более широко мидантан используется как противопаркинсоническое средство. Вводят его внутрь.

Мидантан может оказывать отрицательное влияние на ЦНС (возникают по­вышенная возбудимость, сонливость, тремор, атаксия). Возможны диспепсичес­кие нарушения, кожные поражения.

Аналогичными свойствами, показаниями к применению и побочными эф­фектами обладает ремантадин (ремантадина гидрохлорид), сходный по хи­мической структуре с мидантаном. У ремантадина t_1/2 в 2 раза продолжитель­нее, чем у мидантана, и соответствует 24—30 ч. В меньшей степени, чем мидан­тан, препарат влияет на ЦНС. В связи с этим применяется значительно чаще, чем последний.

К обоим препаратам довольно быстро развивается резистентность вирусов.

Вторая группа препаратов ингибирует вирусный фермент нейраминидазу, кото­рая представляет собой гликопротеин, образующийся на поверхности вирусов гриппа типа А и В. Этот фермент способствует попаданию вируса к клеткам-«мишеням» в респираторном тракте. Специфические ингибиторы нейраминидазы (конкурентное, обратимое действие) препятствуют распространению вируса, свя­занного с инфицированными клетками. Нарушается репликация вируса.

Одним из ингибиторов этого фермента является занамивир (реленца). Его применяют интраназально или ингаляционно (в порошке). При ингаляции пре­парата биодоступность соответствует примерно 15%. t_1/2 ~ 2 ч. Выделяется препа­рат почками. При местном применении побочных эффектов не отмечено. В ред­ких случаях на фоне имеющейся патологии дыхательных путей наблюдается бронхоспазм.

Второй препарат — осельтамивир(тамифлу) — используется в виде этилово­го эфира. Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта, быстро гидроли-зуется (в кишечнике, печени, крови). Биодоступность активного метаболита около 80%. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 3—4 ч. t_l/2~ 6—10 ч. Выделяется почками.

Переносится препарат относительно хорошо. Однако около 15% больных от­мечают тошноту, реже возникает рвота. Для уменьшения диспепсических явле­ний рекомендуется принимать препарат во время еды.

Созданы препараты, применяемые как при гриппе, так и при других вирусных инфекциях. К группе синтетических препаратов, ингибирующих синтез нуклеи­новых кислот, относится рибавирин (рибамидил). Он является гуанозиновым аналогом. В организме препарат фосфорилируется. Монофосфат рибавирина уг­нетает синтез гуаниновых нуклеотидов, а трифосфат ингибирует вирусную РНК-полимеразу и нарушает образование и РНК.

Эффективен при гриппе типа А и В, тяжелой респираторной синцитиальной вирусной инфекции (вводят ингаляционно), геморрагической лихорадке с почеч­ным синдромом и при ласской лихорадке (внутривенно). Из побочных эффектов отмечаются кожная сыпь, конъюнктивит. В эксперименте показано, что рибави­рин обладает мутагенным, тератогенным и канцерогенным эффектами.

К числу разных препаратов относится арбидол. Он является производ­ным индола. Применяется для профилактики и лечения гриппа, вызванного ви­русами гриппа типа А и В, а также при острых респираторных вирусных инфек­циях. По имеющимся данным, арбидол, помимо умеренного противовирусного действия, обладает интерфероногенной активностью. Кроме того, он стимулиру­ет клеточный и гуморальный иммунитет. Вводится препарат внутрь. Переносит­ся хорошо.

К этой группе можно отнести и препарат оксолин, оказывающий вирулицидное действие. Он характеризуется умеренной эффективностью в профилактике гриппа, при ринитах вирусной этиологии, аденовирусном кератоконъюнктиви­те, герпетическом кератите, некоторых вирусных заболеваниях кожи (при пузырь­ковом простом лишае, опоясывающем лишае). Применяют его местно. Оксолин может вызывать ощущение жжения.