Студопедия КАТЕГОРИИ: АвтоАвтоматизацияАрхитектураАстрономияАудитБиологияБухгалтерияВоенное делоГенетикаГеографияГеологияГосударствоДомЖурналистика и СМИИзобретательствоИностранные языкиИнформатикаИскусствоИсторияКомпьютерыКулинарияКультураЛексикологияЛитератураЛогикаМаркетингМатематикаМашиностроениеМедицинаМенеджментМеталлы и СваркаМеханикаМузыкаНаселениеОбразованиеОхрана безопасности жизниОхрана ТрудаПедагогикаПолитикаПравоПриборостроениеПрограммированиеПроизводствоПромышленностьПсихологияРадиоРегилияСвязьСоциологияСпортСтандартизацияСтроительствоТехнологииТорговляТуризмФизикаФизиологияФилософияФинансыХимияХозяйствоЦеннообразованиеЧерчениеЭкологияЭконометрикаЭкономикаЭлектроникаЮриспунденкция |
Средства. Противовирусные и противогрибковые средства. Противоглистные средства. Противопротозойные средства.
Синтетические антибактериальные средства. К этой группе относятся хинолоны, нитрофураны, нитроимидазолы и хиноксалины. Хинолоны Различают три поколения хинолонов. В основу их деления положены спектр действия, скорость развития вторичной резистентности, активность, фармако-кинетические характеристики, нежелательные эффекты и показания. Хинолоны I поколения К ним относятся: хинозол, этеросептол (виоформ), хлорхинальдол, хиниофон (ятрен), интестопан, нитроксолин (5-НОК). Комбинированные препараты: 1) мексаформ (содержит энтеросептол, фан-хинон — противомикробное и противоамебное средство и оксифеноний бромид-М-холинолитик); 2) мексаза (содержит энтеросептол, фанхинон, желчные кислоты, панкреатин и бромелаин — протеолитический фермент из ананаса). Фармакодинамика. Хинолоны первого поколения нарушают активность ферментных систем микроорганизмов, активируемых ионами разных металлов (в частности, железом), так как они образуют с ними неактивные комплексы. Кроме того, большинство препаратов содержат галогены (энтеросептол и хиниофон — йод; энтеросептол и хлорхинальдол — хлор; интестопан — бром), которые вызывают денатурацию белка. Фармакологический эффект— бактерицидный. Спектр действия. Гр.(-) энтеробактерии (эшерихии, шигеллы, клебсиеллы, протей индол-непродуцирующий); простейшие (амебы и лямблии); грибки рода кандида. Вторичная резистентность микроорганизмов к хинолонам первого поколения развивается быстро, в течение 1 -2 дней. Поэтому курс лечения должен быть коротким (7-10 дней), в противном случае их надо комбинировать с другими противоинфекционными средствами; повторное назначение препаратов данной группы перспективно только после длительного перерыва (месяцы или годы). Фармакокинетика. Хинозол применяют только местно для промывания ран и спринцеваний. Все остальные хинолоны первого поколения (кроме нитроксолина) практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому при приеме внутрь можно рассчитывать только на их местное действие. Нитроксолин следует принимать за 1 час до еды и запивать полным стаканом воды. Он хорошо (около 50 %) и быстро всасывается, попав в кровь он в очень небольшом проценте связывается с белками плазмы, плохо проникает в ткани и жидкости организма и, не подвергаясь биотрансформации в неизмененном виде, выводится почками, окрашивая при этом мочу в шафраново-желтый цвет. Кратность назначения данных препаратов — 4 раза в сутки. При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования нитроксолина. Нежелательные эффекты.Хинолоны первого поколения — это малотоксичные препараты. При их использовании могут появиться диспепсические расстройства; аллергические реакции; явления йодизма (вызывают энтеросептол и хиниофон) — это понятие включает симптомокомплекс, состоящий из насморка, продуктивного кашля, избыточной саливации, болей в суставах, кожных сыпей, диареи и появления металлического привкуса во рту; явления бромизма (вызывает интестопан) — в это понятие входят следующие симптомы: слюно- и слезотечение, уменьшение секреции желудочного сока, снижение памяти и внимания, раздражение кожи (так как бромиды частично выделяются с потом). С целью профилактики возникновения бромизма больному надо давать раствор поваренной соли, так как хлор вытесняет бромиды, ускоряя их выведение из организма. Самые опасные осложнения могут вызвать энтеросептол или хлорхинальдол — это периферические невриты; неврит зрительного нерва, приводящий к слепоте. Мексаформ содержит М-холинолитический препарат оксифеноний бромид, поэтому его прием иногда сопровождается повышением внутриглазного давления, затрудненным глотанием, тахикардией, гипотонией мочевого пузыря и запорами. Показания к применению. — Препараты, не всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, назнача Нельзя назначать препараты, содержащие йод, больным с гипертиреозом. — Нитроксолин применяют при инфекциях мочевыводящих путей (острый Хинолоны II поколения К ним относятся: кислота налидиксовая (невиграмон, неграм), кислота оксо-линиевая, кислота пипемидиевая (папин, пипрам), кислота пиромидиевая, ци-ноксацин (цинобак). Фармакодинамика.Хинолоны второго поколения, как и препараты первого, ингибируют металлозависимые ферментные системы микроорганизмов. Фармакологический эффект— в зависимости от концентраций препаратов в среде — бактериостатический или бактерицидный. Спектр действия.Гр.(-) энтеробактерии (эшерихии, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, протей индол-непродуцирующий). Препараты эффективны в отношении штаммов, устойчивых к антибиотикам, сульфаниламидам и нитроксо-лину. Вторичная резистентность микроорганизмов к хинолонам второго поколения, как и к препаратам первого, развивается быстро. Фармакокинетика.Все препараты назначают только внутрь, они хорошо всасываются. Хинолоны второго поколения являются пролекарствами, то есть только после гидроксилирования в печени образуется их активная форма (гидрокси-налидиксовая кислота и т. п.). Активные метаболиты плохо проникают в различные ткани и жидкости. Они экскретируются в основном почками, только 5 % — печенью. Время сохранения терапевтической концентрации препаратов в моче — 4-6 часов, кратность назначения — 4 раза в сутки.
Период полуэлиминации хинолонов второго поколения из крови — около 8 часов, однако при почечной недостаточности он может увеличиться до 20 часов и более. В этом случае необходимо изменить режим дозирования, иначе произойдет их кумуляция в организме. Взаимодействие хинолонов I и II поколений.Хинолоны нельзя принимать одновременно с антацидами и сукральфатом, содержащими металлы, препаратами железа, так как уменьшается всасывание первых. Хинолоны нельзя комбинировать с нитрофуранами — они антагонисты. Зато они хорошо сочетаются с левомицетином, тетрациклинами, полиеновыми антибиотиками и сульфаниламидами. Нежелательные эффекты. При применении хинолонов второго поколения меньше вероятность возникновения побочных эффектов, чем от хинолонов первого. Тем не менее могут появиться аллергические реакции (сыпь, уртикария), диспепсические расстройства, фотодерматоз, головная боль, головокружение, тремор, светобоязнь и бессонница. Самое опасное осложнение, которое может сопровождать прием данных препаратов, — это гепатотоксичность. У детей раннего возраста возможно повышение внутричерепного давления. Показания к применению.Хинолоны второго поколения используют при острых и хронических инфекциях мочевыделительной системы, при этом мочу нужно подкислять. ХинолоныIII поколения {синонимы: фторхинолоны, 4-оксихинолоны, «системные» хинолоны) Вотличие от предыдущих поколений хинолонов, в химическую структуру данных препаратов были введены фтор и пиперазиновый радикал, которые оказали очень существенное влияние на спектр и все клинико-фармакологические параметры. По количеству атомов фтора, включенных в структуру хинолонов, их делят на следующие: • монофторхинолоны: иорфлоксацин (флоксацин, баразан), эноксацин (гира-мид), пефлоксацин (пефлацин; абактал), офлоксацин (таривид), ципро-флоксацин (ципробай), руфлоксацин; • дифторхинолоны: ломефлоксацин (максаквин), спарфлоксацин (загам); • трифторхинолоны: тосуфлоксацин, флероксацин (хинодис). Фармакодинамика. У фторхинолонов уникальный механизм действия. Они ингибируют ДНК-гиразу (топоизомеразу второго типа), фермент, обеспечивающий: 1) разрыв связей в молекуле ДНК с образованием свободных концов; 2) раскручивание нитей ДНК для считывания информации, и, наконец, 3) сшивку разрезанных концов ДНК и окончательную ее «укладку» (топологию) в хромосоме. Фармакологический эффект— бактерицидный. Спектр действия.Фторхинолоны — это препараты ультраширокого действия. В перечень микроорганизмов, чувствительных к хинолоном третьего поколения, попадают следующие: нейссерии, гемофильные палочки, моракселлы, аэромонады, эшерихии, протей, шигеллы, сальмонеллы, бациллы сибирской язвы, цитобак-тер, клебсиеллы, серрации, ацинетобактер, легионеллы, холерный вибрион, псевдомонады (Рз. аеги§тоза, ХапсЬотопаз такорЬШа, но не Рз. серааа), бордетеллы, иерсинии, кампилобактер, бруцеллы, коринебактерии, стафилококки (кроме ме-тициллинрезистентных), стрептококки, энтерококки (кроме ЕпСегососсиз Гаесшт), пневмококки, листерии, хламидии, микоплазмы. Микроорганизмы расположены по мере убывания их чувствительности к фторхинолонам. Необходимо отметить, что в отношении Гр.(+) кокков наиболее активен спар-флоксацин; в отношении хламидии и микоплазм — спарфлоксацин, тосуфлоксацин и флероксацин. На микобактерии туберкулеза и лепры наиболее эффективно влияет спарфлоксацин. По своей активности он соответствует противотуберкулезному препарату 2-й линии этамбутолу. На анаэробы значимо влияют только флероксацин и тосуфлоксацин*. Первичная (природная) устойчивость к фторхинолонам выявлена у бледной трепонемы, грибков, вирусов, простейших, а также, как уже было сказано, у ме-тициллинрезистентных стафилококков, Рз. серааа, Рз. рзеис1отопа11е1 и ЕМего-соссиз йесшт. Вторичная резистентность микроорганизмов к фторхинолам развивается медленно, что имеет очень важное практическое значение. Однако если она возникает, то она распространяется и на хинолоны первого и второго поколений, и на многие антибиотики (тетрациклины, левомицетин, бета-лактамы и др.). Поэтому фторхинолоны должны быть препаратами глубокого резерва Фармакокинетика.Фторхинолоны вводят внутривенно (кроме руфлоксацина, спарфлоксацина, флероксацина), но возможна фотодеструкция препаратов в растворе, поэтому их надо готовить ех Сетроге и при их введении обеспечить защиту от света Все препараты можно назначать внутрь, есть лекарственные формы и для местного применения. Биоусвоение фторхинолонов высокое, оно колеблется от 60 % (ципрофлоксацин, руфлоксацин, спарфлоксацин) до 100 % (!) (офлоксацин). Исключение составляет только норфлоксацин — 40 %. Но таблетки нельзя разламывать, разжевывать, запивать молоком или йогуртом и принимать одновременно вместе с антацидами, сукральфатом и препаратами железа, так как все это уменьшает всасывание Время возникновения максимальной концентрации фторхинолов в крови — через 1-2 часа (исключение — пролонгированные препараты: флероксацин, спарфлоксацин, руфлоксацин — 3-6 часов). Время сохранения терапевтической концентрации в крови — 12 часов (для пролонгированных препаратов — 24 часа), поэтому их назначают 2 раза в день (пролонгированные — 1 раз в день). Экскреция названных препаратов в основном осуществляется с желчью. Офлоксацин и ломефлоксацин, наоборот, почти полностью выводятся из организма почками в неизмененном виде. Поэтому при снижении клиренса эндогенного креатинина ниже 30 мл/мин необходимо снижать дозу этих препаратов в 2-3 раза. Остальные препараты элиминируются и почками, и печенью, поэтому не требуют коррекции режима дозирования при заболевании одного из этих органов. Период полуэлиминации фторхинолонов из крови для большинства препаратов колеблется от 3 до 7 часов. Исключением являются пролонгированные средства: флероксацин — 12 часов, спарфлоксацин — 20 часов, руфлоксацин — 36 часов. Взаимодействие фторхинолонов.Совместный прием внутрь фторхинолонов с антацидами, сукральфатом и препаратами железа уменьшает всасывание хинолонов. При необходимости их надо назначать в разное время. Фторхинолоны (особенно пефлоксацин, спарфлоксацин, эноксацин, ципроф-локсацин) уменьшают клиренс теофиллина и непрямых антикоагуляитов (варфарина и др.). Пробеницид, уреидопенициллины, циметидин нарушают экскрецию фторхинолонов (офлоксацина, ломефлоксацина) почками, что может привести к их накоплению в организме. Фторхинолоны (кроме ципрофлоксацина, офлоксацина, ломефлоксацина) нельзя комбинировать с бактериостатическими антибиотиками и нитрофуранами — возникает антагонизм. Для усиления влияния «системных» хинолонов на Гр.(+) кокки их сочетают с ванкомицином, на анаэробы — с метронидазолом, клиндамицином. Нежелательные эффекты.Фторхинолоны — малотоксичные препараты, с хорошей переносимостью. Однако при их приеме могут появиться: —Диспепсические явления, тошнота, анорексия, рвота, диарея; —Аллергические реакции: сыпь, кожный зуд. —Фотосенсибилизация (реже фотодерматоз) связана с фотодеградацией молекул фотохинолонов под влиянием УФ-лучей и с образованием свободных радикалов кислорода, повреждающих кожные структуры. Пациентам, получающим фторхинолоны, не следует назначать физиотерапевтические процедуры, связанные с УФ-воздействием, а кроме того, их необходимо предупреждать о риске инсоляции в течение 5-7 дней после отмены препарата. — Головокружение, головная боль, бессонница, изменение настроения, дезо - редко – анемия, лейкопения; - боль в суставах;
Показания к применению: - осложненные инфекции мочевыводящих путей; - тяжелая гнойная хирургическая инфекция, вызванная Гр.(-) полирезистентной флорой и золотистым стафилококком; —эмпирическая антибактериальная терапия больных в реанимации (сепсис, менингит, перитонит, остеомиелит); —длительная терапия хронических бактериальных инфекций (туберкулез, муковисцидоз, осложненный инфекцией и т. п.); — профилактика (например, перед операцией) и лечение бактериальных ин —особо опасные инфекции (чума, холера, брюшной тиф, бруцеллез, туляремия, сибирская язва). При лечении тяжелой формы сибирской язвы применяют комбинацию ципрофлоксацина и бензилпенициллина. —внутрибольничные инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, обострение бронхоэктатической болезни) или в случаях тяжелого и/или упорного течения «домашней» (амбулаторной) пневмонии. Препаратами выбора являются «респираторные» фторхинолоны — левофлоксацин и моксифлоксацин. При аспирационной пневмонии (вызываемой обычно анаэробами в сочетании с пневмококками) применяют моксифлоксацин.
Нитрофураны В данную группу входят следующие препараты: фурацилин (нитрофурал), фу-разолидон (нифурозид), фурадонин (нитрофурантоин, макродантин), фурагин (фуразидин, солафур), фуразолин, нифуроксазид (эрцефурил), нифурател. Фармакодинамика. Нитрофураны за счет электростатических сил и водородных связей образуют комплексы с нуклеиновыми кислотами и тем самым блокируют действие последних, оказывая бактериостатический эффект. Кроме того, под влиянием редуктаз микроорганизмов происходит восстановление нитрогруппы препаратов и их превращение в токсичные для клетки продукты, которые угнетают дыхательную цепь (блок НАДН), цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) и ряд других биохимических процессов в микробной клетке, что приводит к нарушению функции цитопазматической мембраны и разрушению микробной стенки. Таким образом, нитрофураны оказывают бактерицидное действие. Фармакологический эффект зависит от введенной дозы препарата, его концентрации и может быть бактериостатическим или бактерицидным. Нитрофураны, в отличие от других противоинфекционных средств, не нарушают и, даже наоборот, повышают сопротивляемость макроорганизма к инфекции (увеличивают фагоцитарный индекс лейкоцитов, титр компонентов комплементарной системы и т. п.). Под влиянием нитрофуранов микроорганизмы уменьшают продукцию токсинов и теряют способность вырабатывать антифаги. Важно, что препараты сохраняют свою эффективность в присутствии гноя и других продуктов тканевого распада. Спектр действия. Гр.(-) энтеробактерии (кроме клебсиелл, протея, энтеро-бактера) и Гр.(-) кокки (менингококки и гонококки), Гр.(+) кокки (стафилококки, стрептококки и пневмококки), простейшие (трихомонады, лямблии). У препаратов есть слабое влияние на спирохеты, клостридии и хламидии. Нифурател активен против амеб и грибков рода кандида. Вторичная резистентность микроорганизмов к нитрофуранам развивается медленно, носит перекрестный характер в пределах данной группы препаратов и не распространяется на антибактериальные средства других химических групп и антибиотики. Фармакокинетика.Все нитрофураны (кроме фурацилина) назначают внутрь после еды. Внутривенно вводят только фурагин. Для местного применения предназначены фурацилин, фурагин и нифурател. Из желудочно-кишечного тракта биоусвоясмость составляет 50 % и более (исключение — фуразолидон 30 % и нифуроксазид — 0 %). Время сохранения терапевтической концентрации нитрофуранов в плазме крови — 4-6 часов, поэтому их назначают 4 раза в сутки. Биотрансформации нитрофураны подвергаются в небольшом количестве: 5 % в печени и 3 % в почках. Экскреция их осуществляется преимущественно почками (85 %) в неизмененном виде путем секреции в проксимальных канальцах. При нарушении выделительной функции почек биотрансформации подвергается большая доля введенной дозы, и коррекции режима дозирования, как правило, не требуется. Выведение нитрофуранов почками происходит более интенсивно в щелочной среде, при смещении рН мочи в кислую сторону увеличиваются их реабсорбция, микробиологическая активность и опасность кумуляции в организме. Период полуэлиминации нитрофуранов из крови — в среднем менее 30 минут, однако при недостаточности выделительной функции почек он может в несколько раз увеличиться. У новорожденных С1/2 равен 4,5 часам. Взаимодействие нитрофуранов.Для получения синергизма нитрофураны можно сочетать с антибиотиком (одним!). Например, при лечении стафилококковой инфекции — с пенициллинами, аминогликозидами, макролидами; при кишечных инфекционных заболеваниях — с левомицетином, тетрациклинами. Однако эффективность этих комбинаций очень низкая. Нитрофураны нельзя назначать одновременно с сульфаниламидами и хино-лонами первого и второго поколений (антагонизм); антидепрессантами-ингибиторами моноаминоксидазы и адреномиметиками (опасность чрезмерного влияния на сердечно-сосудистую систему, возникновение артериальной гипертензии и тахикардии); аскорбиновой кислотой, кальция хлоридом и аммония хлоридом (опасность кумуляции нитрофуранов). Нежелательные эффекты.Нитрофураны — малотоксичные препараты при кратковременном применении. Наибольшую опасность из данной группы представляет фурадонин. — Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея). — Аллергические реакции (кожные сыпи, эозинофилия, аллергические инфильтраты в легких + кашель + лихорадка, редко — обратимый фиброз легких, артралгия, миалгия, волчаночноподобный синдром, анафилактический шок). Следует подчеркнуть, что аллергия — перекрестная ко всем производным нитрофурана. Артериальная гипертензия (чаще при применении фуразолидона). Больным, получающим нитрофураны, рекомендуют даже исключить из диеты продукты, содержащие аминокислоту тирозин (сыр, сливки, бананы, фасоль, копчености, пиво, вино), из которой в организме синтезируется норадреналин. — Нейротоксикоз (чаще вызывает фурадонин): головная боль, головокружение, парестезии, мышечные атрофии, парезы, параличи, нарушение слуха, шум в ушах, необратимое поражение зрительного нерва, нистагм, артериальная гипо-тензия. — Холестаз (реологические изменения свойств желчи чаще возникают при использовании фурадонина), токсический гепатит. — Антабусоподобное действие (снижение толерантности к алкоголю сохраняется в течение 5-7 дней и после отмены препаратов). — У детей младшего возраста (до 1 года) и людей с генетической предрасположенностью (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) может появиться гемолиз эритроцитов и образоваться метгемоглобин, так как нитрофураны обладают окислительной активностью. Показания к применению.Применяют нитрофураны по разным показаниям в зависимости от особенностей их фармакокинетики. Фурацилин и фурагин применяют местно при различных гнойных поражениях кожи, слизистых оболочек и т. п. Фурадонин и фурагин в основном используют при инфицировании моче-выводящих путей, но назначают также и при инфицировании желчевыводяших путей. Фуразолидон и нифуроксазид — при инфицировании желудочно-кишечного тракта, особенно при шигеллезе или лямблиозе. Фуразолин и фурагин — при пневмонии, сепсисе, остеомиелите, рожистом воспалении, так как эти препараты дольше других находятся в плазме крови и поэтому лучше попадают в ткани. Нитроимидазолы Основные представители данной группы лекарственных средств следующие: метронидазол (трихопол, флагил, метрогил, кпион), тинидазол (фасижин), ор-нидазол (тпиберал), Фармакодинамика.Нитроимидазолы, попав внутрь микроорганизма, под влиянием их редуктаз превращаются в высокотоксичные метаболиты, разрушающие нуклеиновые кислоты. Фармакологический эффект — бактерицидный. Спектр действия. Простейшие (трихомонады, лямблии, кишечные амебы, ба-лантидии, лейшмании); анаэробные микроорганизмы (из них 90 % видов чувствительны к этим препаратам): разные штаммы бактероидов и клостридий, Гр.(+) анаэробные кокки (пептококки, пептострептококки), фузобактерии (природная резистентность к нитроимидазолам только у некоторых Гр.(+) неспоро-образующих анаэробов: пропионибактерий — Р. аспез и др.; аубактерий, бифидо-бактерий, лактобактерий, актиномицетов) и некоторых клостридий; возбудитель язвенной болезни желудка; Гр.(-) энтеробактерии (эшерихии и др.); препараты данной группы влияют на них только в присутствии Вас. п-а§Ш5. Вторичная резистентность микроорганизмов к нитроимидазолам развивается медленно. Фармакокинетика.Нитроимидазолы можно назначать внутрь, через прямую кишку, в вагину и внутривенно. В отечественной клинической практике внутривенно применяют только метронидазол. Биоусвоение препаратов в ЖКТ более 90% и не зависит от приема пищи. Нитроимидазолы биотрансформируютс в печени, при этом метаболиты сохраняют активность. Выводятся почками. Нежелательные эффекты: - тошнота, рвота, изжога, боли в животе, горький или металлический вкус во рту; - аллергические реакции; - полиурия – повышенное мочеиспускание; - непериносимость сирта этилового; - окрашивание мочи в красно-коичневый цвет; - при длитеьном применении (более 1 месяца) – тремор, судороги, чувство жженияи онемение конечностей, угнетеник лейкопоэза, дисбактериоз и кандидоз.
Показания к применению: - Анаэробные инфекции разной локализации: эндокардиты, абсцессы мозга и легких, болезнь Крона, некротизирующий и псевдомембранозный колит ит. п. — «Хирургическая» инфекция, чаще смешанной аэробно-анаэробной этиологии. Препараты вводят внутривенно. — Заболевания, вызываемые простейшими: урогенитальный трихомониаз, инвазивный (кишечный) и внекишечный амебиаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз. При тяжелой форме кишечного и печеночного амебиаза препараты вводят внутривенно. - Язвенная болезнь желудка Хиноксалины К данной группе препаратов относят хиноксидин и диоксидин. Фармакодииамика.Хиноксалины — синтетические вещества с плохо изученным механизмом действия. Возможно, их действие связано со способностью данных препаратов активировать процессы перекисного окисления. Хиноксалины нарушают биосинтез ДНК, вызывают глубокие структурные изменения в цитоплазме микробной клетки, приводя к ее гибели. Фармакологическийэффект — бактерицидный. Спектр действия.Вульгарный протей, синегнойные палочки, клебсиеллы (палочки Фридлендера), кишечные и дизентерийные палочки, сальмонеллы, стафилококки (включая метициллинрезистентные штаммы), стрептококки, возбудители газовой гангрены (клостридии), бактероиды. Важно подчеркнуть, что препараты действуют на штаммы, устойчивые к другим химиотерапевтическим препаратам, включая антибиотики; в условиях анаэробиоза их активность значительно выше. Вторичная резистентность микроорганизмов к хиноксалинам развивается медленно. Перекрестной резистентности с другими противоинфекционными средствами не установлено. Фармакокинетика.Хиноксидин назначают внутрь после еды 3-4 раза в день. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его максимальная концентрация в крови создается через 1 час, терапевтическая концентрация сохраняется в крови до 5 часов, а в моче — до 9 часов. Диоксидин вводят внутривенно капельно (предварительно разведя препарат в 5 % растворе глюкозы или изотоническом растворе натрия хлорида до концентрации 0,1-0,2 %) или в полости (перед первым введением проводят пробу на переносимость препарата, для чего вводят в полости 10 мл 1 % раствора; при отсутствии в течение 3-6 часов головокружения, озноба, повышения температуры начинают курсовое лечение). Диоксидин применяют и местно в виде раствора или мази, препарат наносят на кожу. Препараты, попав в кровь, хорошо проникают в различные органы и ткани. Хиноксалины выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде. При почечной недостаточности необходима коррекция режима дозирования. Нежелательные эффекты. Препараты токсичны (особенно значимо — хиноксидин), поэтому их применение требует большой осторожности, особенно у больных с недостаточностью функции надпочечников. — Диспепсические расстройства (тошнота, рвота). Для их предупреждения можно применять внутрь кофеин или раствор новокаина. — Головокружение, головная боль, озноб, лихорадка. — Аллергическая сыпь. Для их предупреждения рекомендуют антигистамин-ные препараты и препараты кальция. — Кандидоз кишечника. — Судорожные сокращения мышц, чаще икроножных. — Канцерогенез, мутагенез, тератогенность. - При передозировке — дистрофия и деструкция коры надпочечников. Показания к применению.Хииоксалины — препараты глубокого резерва. Их используют для лечения тяжелых гнойно-воспалительных процессов различной локализации." гнойного плеврита, абсцесса легкого, перитонита, пиелоцистита, холецистита, ран с наличием глубоких полостей (абсцессы, флегмоны, гнойные посттравматические, послеоперационные и ожоговые травмы мягких тканей, костей и суставов), тяжелых септических состояний. Препараты назначают детям и беременным женщинам только в крайних случаях. «ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА» В комплексе медикаментозной терапии туберкулеза основное место занимают химиотерапевтические средства. К ним относятся следующие препараты: А) Синтетические средства – Изониазид, Этамбутол, Натрия пара-аминосалицилат (ПАСК), Бепаск, Этионамид Протионамид Пиразинамид Тиоацетазон Б) Антибиотики – Рифампицин, Стрептомицина сульфат, Стрептомицин-хлоркальциевый комплекс, Циклосерин Канамицина сульфат Флоримицина сульфат
По противомикробному спектру указанные группы средств различаются весьма существенно. Синтетические средства действуют только на микобактерии туберкулеза (отдельные соединения эффективны и в отношении микобактерии проказы). На прочие микроорганизмы они не влияют. В то же время антибиотики, применяемые при лечении туберкулеза, характеризуются широким противомикробным спектром действия.
Противотуберкулезные средства в основном оказывают бактериостатическое действие. Однако некоторые препараты в определенных концентрациях вызывают и бактерицидный эффект (изониазид, рифампицин, стрептомицин). Противотуберкулезные средства раньше подразделяли на основные (препараты I ряда) и резервные (препараты II ряда). Этой классификацией нередко пользуются и в настоящее время. К основным препаратам относятся изониазид, этамбутол, стрептомицин и рифампицин. Препараты II ряда представлены синтетическими средствами — ПАСК, этионамидом, пиразинамидом, тиоацетазоном, а также антибиотиками циклосерином, канамицина сульфатом, флоримииина сульфатом. Активность резервных препаратов, как правило, меньше, чем основных. Кроме того, многие из них более токсичны и чаше вызывают побочные эффекты. Назначают резервные препараты при устойчивости микобактерии к основным препаратам или при непереносимости последних.
группа — наиболее эффективные препараты: изониазид и рифампицин; группа — препараты средней эффективности: этамбутол, стрептомицин, этионамид, пиразинамид, канамицин, циклосерин, флоримицин; группа — препараты с умеренной эффективностью: ПАСК, тиоацетазон.
С учетом длительности химиотерапии туберкулеза (12-18 мес и более) особенно важное значение приобретает проблема лекарственной устойчивости возбудителя. В принципе устойчивость микобактерии туберкулеза развивается ко всем препаратам, однако к одним она возникает быстро (рифампицин, стрептомицин), к другим — относительно медленно (например, к натрия парааминосалицилату). Для уменьшения скорости развития резистентности обычно комбинируют 2—3 препарата. В начале лечения одновременное применение ряда противотуберкулезных средств имеет смысл еще и потому, что чувствительность возбудителя у данного больного к определенным препаратам неизвестна и может быть установлена лишь через несколько недель. Вместе с тем чем раньше начато лечение, тем оно успешнее. Поэтому химиотерапию начинают, не дожидаясь результатов бактериологических исследований. Как правило, это дает необходимый лечебный эффект, так как штаммы микобактерии туберкулеза, устойчивые одновременно к 2—3 препаратам, встречаются относительно редко. Осложняющим моментом лекарственного лечения туберкулеза являются также побочные эффекты. Они могут быть как аллергической, так и неаллергической природы. Кроме того, при применении антибиотиков возможна суперинфекция. К сожалению, побочными эффектами обладают все известные противотуберкулезные средства, варьируют лишь их характер и частота. Некоторые носят угрожающий характер (гепатотоксичность, нефротоксичность, угнетение кроветворения, нейротоксичность) и являются показанием к отмене препаратов. Поиски новых противотуберкулезных средств продолжаются. Задача заключается в создании высокоактивных и малотоксичных препаратов, лишенных побочных эффектов. Важно, чтобы устойчивость к ним микобактерии туберкулеза развивалась возможно медленнее. Следует учитывать и экономическую сторону. Такие препараты должны быть доступны для широкого применения в медицинской практике, тем более что курс лечения ими весьма продолжителен.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА I ГРУППЫ а) Синтетические средства Основным представителем группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК) является изониазид (тубазид, изоницид). Он обладает высокой активностью в отношении микобактерии туберкулеза (превосходит стрептомицин). В отличие от стрептомицина воздействует и на внутриклеточно расположенные микобактерии туберкулеза. Оказывает угнетающее влияние на возбудителя проказы. Другие микроорганизмы к изониазиду нечувствительны. На микобактерии туберкулеза изониазид оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие, механизм которого до сих пор не выяснен. Имеются данные, что изониазид угнетает синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерии туберкулеза. С этим связывают и высокую избирательность действия изониазида на микобактерии, так как в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов миколевых кислот нет. Не исключено, что определенное значение имеет ингибирование синтеза нуклеиновых кислот. Устойчивость микобактерии туберкулеза к изониазиду развивается значительно медленнее, чем к стрептомицину и рифампицину. Изониазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Препарат легко проникает через тканевые барьеры и относительно равномерно распределяется по всем тканям. Обнаруживается в бактериостатических концентрациях в ликворе и серозных полостях. Большая часть изониазида подвергается химическим превращениям с образованием метаболитов и конъюгатов. Одним из важных путей инактивации изониазида в организме является ацетилирование. Установлено, что скорость этого процесса генетически обусловлена. У одних людей1 происходит медленная инактивация изониазида, при этом его концентрация в организме снижается более постепенно, чем в случае быстрой инактивации препарата. Скорость снижения содержания изониазида в плазме на 50% (t1/2) в этих группах может различаться в 2,5 раза. Естественно, что отмеченные особенности следует учитывать при дозировании изониазида, так как от этого зависит не только поддержание бактериостатических концентраций вещества, но и развитие побочных эффектов. Основное количество изониазида и продуктов его превращения выделяется в течение 1-х суток. Выводятся они главным образом почками. Используют изониазид при всех формах туберкулеза. Вводят препарат обычно внутрь, иногда ректально. При необходимости его можно назначать внутривенно (он хорошо растворяется), внутримышечно. Растворы изониазида используют также для промывания серозных полостей и свищевых ходов. Применение изониазида может сопровождаться разнообразными побочными эффектами. Основным отрицательным свойством изониазида является его нейротоксичность. Проявляется она главным образом невритами, в том числе иногда отмечается поражение зрительного нерва. Возможны неблагоприятные эффекты со стороны ЦНС (бессонница, судороги, психические нарушения, расстройства памяти, нарушение равновесия). У некоторых больных отмечаются сухость в полости рта, тошнота, рвота, запор, легкая анемия. Аллергические реакции относительно редки. В ряде случаев возникают кожные реакции, лихорадка, зозинофилия. Многие из побочных эффектов изониазида связаны с угнетением процесса образования пиридоксальфосфата, который является коэнзимом, необходимым для разнообразных превращений аминокислот. В связи с этим для предупреждения побочных эффектов (например, невритов) одновременно с изониазидом назначают пиридоксин (витамин В6). Аллергические реакции устраняют противоаллергическими средствами. К производным гидразида изоникотиновой кислоты относятся также фтивазид, метазид, салюзид растворимый. Все они менее активны, чем изониазид, и никаких преимуществ по сравнению с ним не имеют. Применяют их редко, обычно при непереносимости изониазида.
б) Антибиотики Группа рифамицина Рифамицин (рифоцин) является антибиотиком, продуцируемым Streptomyces mediterranei. Он представляет собой сложную макроциклическую структуру. К этой же группе относится полусинтетический препарат рифампицин (рифампин, рифадин, римактан). Оба соединения оказывают выраженное действие на микобактерии туберкулеза и лепры, а также на грамположительные бактерии. В высоких концентрациях активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов (кишечной палочки, капсульных бактерий, отдельных штаммов синегнойной палочки, шигелл, сальмонелл) и некоторых видов протея. Механизм противомикробного действия антибиотиков группы рифамицина связан, по-видимому, с угнетением синтеза РНК (очевидно, за счет ингибирования ДНК-зависимой РНК-полимеразы). Они оказывают бактериостатическое, а в больших концентрациях бактерицидное действие. Особенно интересен рифампицин, который при приеме внутрь по активности приближается к изониазиду. Рифампицин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Он легко проникает через тканевые барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер. Терапевтический эффект сохраняется до 8-12 ч. Выделяется препарат с желчью, частично с мочой, бронхиальными и слезными железами. Основное применение — лечение всех форм туберкулеза. Однако к рифампицину довольно быстро развивается устойчивость микобактерии туберкулеза, в связи с чем его целесообразно комбинировать с другими противотуберкулезными средствами. Рифампицин используют также в случаях, когда другие препараты неэффективны. Рифампицин назначают внутрь и внутривенно, рифамицин — внутримышечно, внутривенно и местно. Препараты группы рифамицина могут оказывать отрицательное влияние на функцию печени (особенно на фоне имеющегося заболевания или при длительном использовании препаратов). Возможна лейкопения. У ряда больных наблюдаются диспепсические нарушения. Иногда отмечаются аллергические реакции. Не рекомендуется применять эти антибиотики в первые 3 мес беременности (не исключено неблагоприятное влияние на плод). Следует учитывать, что рифампицин окрашивает мочу, мокроту и слезную жидкость в красный цвет. Одним из недостатков рифампицина является его высокая стоимость.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА II ГРУППЫ а) Синтетические средства Высокой противотуберкулезной активностью характеризуется этамбутол (диамбутол, миамбутол). По экспериментальным данным, при энтеральном введении этамбутол аналогичен по активности изониазиду. На другие микроорганизмы не влияет. Механизм действия этамбутола связывают с угнетением синтеза клеточной стенки. Устойчивость микобактерии к этамбутолу развивается относительно медленно. Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается не полностью (примерно 3/4), но в достаточном для обеспечения бактериостатического эффекта количестве. Выделяется в основном почками в течение 1-х суток. В моче обнаруживаются неизмененный этамбутол, а также его метаболиты. Небольшая их часть выводится кишечником. Этамбутол назначают при разных формах туберкулеза, обычно в сочетании с другими препаратами (например, рифампицин + этамбутол + изониазид; рифампицин + этамбутол; изониазид + этамбутол). Из побочных эффектов для этамбутола наиболее характерны нарушения зрения (в том числе расстройство цветового восприятия, особенно способность различать зеленый и красный цвета). Если возникает неврит глазного нерва, это осложнение принимает тяжелое течение. Нарушения зрения возникают обычно через 2—6 мес после начала лечения этамбутолом и зависят от дозы вещества. При своевременной отмене препарата зрение постепенно восстанавливается. В связи с возможностью развития такого побочного эффекта лечение этамбутолом проводят под систематическим контролем функции зрения. Аллергические реакции этамбутол вызывает редко. Спектр действия этионамида (тионид, трекатор) включает микобактерии туберкулеза и возбудитель проказы. Привыкание к нему микобактерии туберкулеза возникает быстро, поэтому его всегда применяют в сочетании с другими препаратами. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. Этионамид довольно хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Быстро инактивируется в печени и выводится с мочой, главным образом в виде метаболитов. Вводят препарат внутрь и ректально. Для внутривенных инъекций применяют этионамида гидрохлорид. Этионамид часто вызывает побочные эффекты. Наиболее выражено у него раздражающее действие. Так, возникающие при приеме внутрь диспепсические явления (иногда тяжело протекающие) наблюдаются примерно у 50% больных. Для их уменьшения назначают никотинамид. Отмечаются также аллергические реакции. Иногда развиваются гепатит, ортостатический коллапс, нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы и многие другие побочные эффекты. Аналогичным препаратом является протионам ид (тревентикс). Есть данные, что он несколько менее токсичен, чем этионамид. Пиразинамид по туберкулостатической активности превосходит ПАСК, но уступает изониазиду, рифампицину и стрептомицину. На другие микроорганизмы не влияет. При применении только пиразинамида к нему быстро развивается устойчивость микобактерии туберкулеза. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Основное количество пиразинамида и его метаболитов выводится почками. Применяется в сочетании с другими препаратами. Пиразинамид назначают энтерально 3—4 раза в день. Из побочных эффектов наиболее серьезным является гепатотоксичность. В связи с этим при использовании пиразинамида необходим систематический контроль за функцией печени. Нарушение функции печени является основанием к отмене препарата. У ряда больных наблюдаются также диспепсические явления. Задержка в организме мочевой кислоты под влиянием пиразинамида иногда приводит к появлению приступов подагры. Могут возникать аллергические реакции (лихорадка, дерматиты, эозинофилия и др.).
б) Антибиотики Группа стрептомицина (см. тему «Антибиотики»).
Разные антибиотики Циклосерин продуцируется различными видами актиномицетов. Получен также синтетическим путем. В качестве лекарственного препарата используется D-изомер циклосерина. Обладает широким спектром действия. Наиболее эффективен в отношении вне- и внутриклеточных микобактерии туберкулеза (уступает по активности изониазиду, рифампицину, стрептомицину). На другие микроорганизмы влияет только в больших концентрациях. Циклосерин действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки. Это связано с тем, что, обладая химическом сходством с D-аланином, циклосерин способен по конкурентному принципу ингибировать активность ферментов D-аланинрацемазы и D-аланинсинтетазы. В результате нарушается образование дипептида D-аланил-О-аланина, необходимого для построения клеточной стенки ряда бактерий. Устойчивость микобактерии туберкулеза к циклосерину развивается относительно медленно. Из желудочно-кишечного тракта циклосерин всасывается хорошо. Легко проникает в ликвор, где его концентрации близки к таковым в плазме крови. Около 1/3 введенного циклосерина подвергается химическим превращениям. Выделяется препарат почками (в 1-е сутки около 50%). Показанием к назначению циклосерина является непереносимость или неэффективность прочих противотуберкулезных средств. Наилучший результат наблюдается при комбинированном применении циклосерина с другими препаратами I или II группы. Вводят его внутрь. При использовании циклосерина часто наблюдаются побочные эффекты. В основном это нервно-психические нарушения: головная боль, головокружение, тремор, судороги, возбуждение или депрессия, психозы. Иногда отмечаются диспепсические расстройства. Аллергические реакции возникают редко. Для коррекции изменений со стороны функций ЦНС вводят пиридоксин, глутаминовую кислоту, препараты АТФ. Продуцентом канамицина является Streptomyces kanamyceticus. Препарат относится к антибиотикам группы аминогликозидов. Выпускается в виде сульфата. Канамицин обладает широким спектром действия, включаюшим микобактерии туберкулеза, многие грамположительные и грамотрицательные бактерии. К нему малочувствительны стрептококки (за исключением энтерококков), пневмококки. Он не действует на синегнойную палочку, анаэробы, спирохеты, патогенные грибы и истинные вирусы. Механизм его противомикробного действия связывают с угнетением синтеза белка у бактерий. Канамицин оказывает как бактериостатическое, так и бактерицидное действие. Привыкание бактерий к канамицину развивается довольно быстро. Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается в незначительной степени. Для резорбтивного действия его назначают внутримышечно. При этом пути введения максимальные концентрации канамицина в плазме определяются примерно через 1 ч. Антибактериальный эффект сохраняется до 6—12 ч. Через гематоэнцефалический барьер канамицин практически не проникает. Выделяется почками. В медицинской практике канамицин используют в качестве противотуберкулезного препарата II группы, а также при инфицировании грамотрицательными микроорганизмами (кишечной палочкой, капсульными бактериями и др.), протеем, золотистым стафилококком и прочими возбудителями, чувствительными к канамицину. Основанием для применения канамицина является неэффективность других антибиотиков. Помимо внутримышечных инъекций, препарат может быть введен в полости тела. Кроме того, его иногда назначают внутрь (для подавления кишечной микрофлоры). Канамицин характеризуется высокой токсичностью. Так, он обладает большей ототоксичностью, чем гентамицин и стрептомицин (но меньшей, чем неомицин). Появление шума в ушах является поводом к отмене препарата, так как он может вызвать в результате повреждения слухового нерва необратимое снижение слуха вплоть до полной глухоты. Ототоксический эффект канамицина особенно опасен при длительном использовании антибиотика (при лечении туберкулеза). Вестибулярные нарушения возникают относительно редко. Канамицин обладает и отчетливой нефротоксичностью. В связи с этим в процессе лечения необходимо регулярно контролировать не только состояние слуха, но и функцию почек. Кроме того, возможно его отрицательное влияние на печень. Иногда отмечаются аллергические реакции. Противопоказания и меры предосторожности такие же, как при применении неомицина и гентамицина. К противотуберкулезным средствам II группы из числа антибиотиков относятся также капреомицин и флоримицина сульфат (виомицин).
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА III ГРУППЫ
Эта группа резервных противотуберкулезных средств представлена соединениями различного химического строения. К ним относятся ПАСК и тиоацетазон (см. структуры веществ). Каждое из этих веществ применяют в комбинации с другими препаратами. Натрия пара-аминосалицилат (ПАСК) оказывает бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза. Механизм его действия обусловлен конкурентными взаимоотношениями с пара-аминобензойной кислотой, необходимой для роста и размножения микобактерии туберкулеза. На другие микроорганизмы он не влияет. Активность натрия пара-аминосалицилата невысокая. В связи с этим применяют его только в комбинации с другими, более активными препаратами. Как уже отмечалось, устойчивость к ПАСК развивается медленно. Натрия пара-аминосалицилат хорошо всасывается из пищеварительного тракта. В серозных полостях накапливается в достаточных количествах. Через гематоэнцефалический барьер проникает в небольшой степени. Через 6 ч в плазме крови обнаруживается в незначительной концентрации. Из организма выводится почками в неизмененном виде, а также в виде метаболитов и конъюгатов (в основном ацетилированное производное пара-аминосалициловой кислоты). За 6 ч выделяется около 60%, а за 24 ч — примерно 90% от введенной дозы. Применяют при всех формах туберкулеза. Назначают обычно внутрь, иногда прибегают к внутривенному введению. Из побочных эффектов наиболее часты диспепсические расстройства, связанные с раздражающим действием препарата. При этом наблюдаются тошнота, рвота, диарея, боли в области живота, нарушается аппетит. Редко возникают агранулоци-тоз, гепатит, кристаллурия. У ряда больных отмечается развитие зоба с явлениями гипотиреоза. Возможны осложнения аллергического происхождения, которые проявляются кожными реакциями, лихорадкой, артритами, эозинофилией и др.
Спектр противомикробного действия тиоапетазона (тибон, контебен) ограничивается микобактериями туберкулеза и возбудителем проказы. По противотуберкулезной активности тиоацетазон уступает препаратам I и II групп. Устойчивость микобактерии туберкулеза к тиоацетазону развивается относительно медленно. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Частично инактивируется в печени. Выделяется из организма в течение 1-х суток. Большая часть препарата выводится почками. Применяют тиоацетазон внутрь, главным образом при внелегочных формах туберкулеза (при туберкулезе слизистых и серозных оболочек, лимфатических узлов и др.). В ряде случаев тиоацетазон назначают при проказе. Тиоацетазон обладает значительной токсичностью. Он относительно часто вызывает тяжелые осложнения со стороны кроветворения (анемию, лейкопению, агранулоцитоз), почек (альбуминурию, цилиндрурию) и печени (вплоть до желтой атрофии печени). Кроме того, при его использовании отмечаются диспепсические расстройства, аллергические реакции и другие побочные эффекты. Применение тиоацетазона требует постоянного контроля состояния кроветворения, функций печени и почек.
«ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА» Основное место в лечении сифилиса занимают препараты бензилпенициллина. Для этой цели используют как короткодействующие (бензилпенициллина натриевую или калиевую соль), так и длительно действующие (новокаиновую соль бензилпенициллина, бициллины) препараты. Бензилпенициллин оказывает быстрое и выраженное трепонемоцидное действие. Развития к нему устойчивости бледной трепонемы не отмечено. Препараты бензилпенициллина эффективны при сифилисе на всех его стадиях. Назначают их курсами, длительность которых определяется формой и стадией заболевания. При непереносимости бензилпенициллина (например, в связи с аллергическими реакциями) для лечения сифилиса можно использовать другие антибиотики — тетрациклины, а также эритромицин, азитромицин, цефтриаксон. Однако по эффективности они уступают препаратам бензилпенициллина. Помимо антибиотиков, при лечении сифилиса применяют препараты висмута. К ним относятся бийохинол (8% взвесь йодовисмутата хинина в нейтрализованном персиковом масле) и бисмоверол (взвесь основной висмутовой соли моновисмутвинной кислоты в нейтрализованном персиковом масле). В отличие от антибиотиков спектр действия препаратов висмута ограничивается возбудителем сифилиса. По активности они уступают бензилпенициллину. Трепонемо-статическое действие их связывают с угнетением ферментов, содержащих сульфгидрильные группы. Терапевтический эффект препаратов висмута развивается значительно медленнее, чем бензилпенициллина. Из желудочно-кишечного тракта препараты висмута не всасываются, в связи с чем их вводят внутримышечно. Выделяются они преимущественно почками, а также в небольших количествах кишечником и потовыми железами. Применяют препараты висмута при всех формах сифилиса. Побочные эффекты наблюдаются относительно редко. Типично для действия этих препаратов появление темной каймы по краю десен (так называемая висмутовая кайма). Возможно развитие гингивита2, стоматита1, колита, диареи, дерматита. Редко наблюдаются поражения почек и печени. При применении препаратов висмута необходимо следить за состоянием слизистой оболочки полости рта, функцией почек и печени. В поздних стадиях сифилиса для ускорения рассасывания гумм назначают соединения йода (калия йодид).
|
||
Последнее изменение этой страницы: 2018-04-12; просмотров: 210. stydopedya.ru не претендует на авторское право материалов, которые вылажены, но предоставляет бесплатный доступ к ним. В случае нарушения авторского права или персональных данных напишите сюда... |