Гипергликемические средства

Гормон поджелудочной железы глюкагонпродуцируется специальными альфа-клетками островков Лангерганса (панкреатических островков). Представляет собой полипептид, состоящий из остатков 29 аминокислот. Аналогичный глюкагону гормон энтероглюкагон обнаружен в стенке двенадцатиперстной и тощей ки­шок, а также желудка. Продукция глюкагона регулируется содержанием глюкозы в крови, составом пищи и кишечными гормонами. Действует глюкагон кратко­временно, так как быстро разрушается глюкагоназой в печени, почках, крови и других тканях (концентрация его в плазме снижается на 50% менее чем за 7 мин).

Влияние глюкагона на углеводный обмен проявляется гипергликемией. Свя­зано это с усилением гликогенолиза и гликонеогенеза в печени. Эффект глюка­гона основан на его способности взаимодействовать со специфическими рецеп­торами, связанными с Gs-белками. При этом стимулируется аденилатциклаза и повышается содержание цАМФ; в результате активируется фосфори­лаза и угнетается гликогенсинтетаза. Высвобождение глюкозы из печени возрас­тает. Одновременно повышается гликонеогенез.

Глюкагон оказывает также выраженное влияние на сердечно-сосудистую сис­тему. Основные эффекты глюкагона: положительное инотропное действие, тахи­кардия, облегчение атриовентрикулярной проводимости. Глюкагон повышает сократительную активность миокарда, что приводит к увеличению сердечного выброса. Препарат глюкагон получают из поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота. Вводят под кожу, внутримышечно и внутривенно при передозировке инсулина и при сердечной недостаточности. При передозировке вызывает тошноту, неукротимую рвоту, мышечную слабость, судороги. Нельзя применять при беременности и лактации.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (КОРТИКОСТЕРОИДЫ)

Кора надпочечников продуцирует более 40 стероидов. Многие из них игра­ют важную биологическую роль. Ряд кортикостероидов жизненно необходим (гидрокортизон, кортикостерон, альдостерон). Обычно кортикостероиды под­разделяют на 3 группы:

1. Глюкокортикоиды Гидрокортизон

11-Дегидрокортикостерон Кортикостерон

2. Минералокортикоиды Альдостерон

11-Дезоксикортикостерон

11 -Дезокси- 17-оксикортикостерон

3. Половые гормоны Андростерон Андростендион Эстрон Прогестерон

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Действуют глюкокортикоиды внутриклеточно.

Механизм действия. Они взаимодействуют со спе­цифическими рецепторами в цитоплазме клеток. При этом рецептор «активиру­ется», что приводит к его конформационным изменениям. Образовавшийся ком­плекс «стероид+рецептор» проникает в ядро клетки и, связываясь с ДНК, регулирует транскрипцию определенных генов. Это стимулирует образование специфичес­ких иРНК, которые влияют на синтез белков и ферментов.

Глюкокортикоиды оказывают выраженное и многооб­разное влияние на обмен веществ. Со стороны углеводного обмена это проявля­ется повышением содержания сахара в крови, что связано с более интенсивным гликонеогенезом в печени. Возможна глюкозурия.

Утилизация аминокислот для гликонеогенеза приводит к угнетению синтеза белка при сохраненном или несколько ускоренном его катаболизме (возникает отрицательный азотистый баланс). Это является одной из причин задержки реге­неративных процессов. У детей нарушается формирование тканей (в том чис­ле костной), замедляется рост.

Влияние на жировой обмен проявляется перераспределением жира. При сис­тематическом применении глюкокортикоидов значительные количества жира накапливаются на лице (лунообразное лицо), дорсальной части шеи, плечах.

Кортикостероиды синтезируются из холестерина. Биосинтез и выделение глю-кокортикоидов контролируются в основном АКТГ передней доли гипофиза (по принципу отрицательной обратной связи). Продукция минералокортикоидов за­висит от общего объема экстрацеллюлярной жидкости и содержания в плазме ионов натрия и калия. Важную роль играет также система ренин—ангиотензин. АКТГ имеет меньшее значение.

Большая часть кортикостероидов подвергается химическим превращениям в печени, где они образуют конъюгаты с остатками глюкуроновой и серной кислот. Выделяются с мочой.

Типичны изменения водно-солевого обмена. Глюкокортикоиды: задерживают в организме ионы натрия (увели­чивается их реабсорбция в почечных канальцах) и повышают выделение (секрецию) ионов калия. В связи с задержкой ионов натрия возрастают объем плазмы, гидрофильность тканей, повышается артериальное давление. Больше выводится ионов каль­ция (особенно при повышенном содержании его в организме). Возможен остеопороз.

Глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие.

Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связан с их влиянием на образование медиаторов воспаления, на сосудистый компонент, а также на клет­ки, участвующие в воспалении. Под влиянием глюкокортикоидов суживаются мелкие сосуды и уменьшается экссудация жидкости. Сокращается накопление в зоне воспаления лейкоцитов, снижается активность макрофагов и фибробластов. Уменьшается продукция простаноидов, лейкотриенов и фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ). Кроме того, глюкокортикоиды уменьша­ют экспрессию индуцированной циклооксигеназы (ЦОГ-2).

Иммунодепрессивный эффект глюкокортикоидов связан с подавлением ак­тивности Т- и В-лимфоцитов, уменьшением продукции ряда интерлейкинов и других цитокинов, а также содержания комплемента в плазме крови, снижением уровня циркулирующих лимфоцитов и макрофагов, а также с угнетаюшим влия­нием на фактор, ингибирующий миграцию (МИФ).

При применении препаратов глюкокортикоидов изменяется кроветворение. Характерно уменьшение в крови количества эозинофилов и лимфоцитов. Одно­временно возрастает содержание эритроцитов, ретикулоцитов и нейтрофилов. Глюкокортикоиды оказывают угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (по принципу отрицательной обратной связи) и вслед­ствие этого уменьшают продукцию АКТГ. Развивающаяся при этом недостаточ­ность коры надпочечников особенно ярко проявляется при резкой отмене приема глюкокортикоидов.

Могут возникать нарушения высшей нервной деятельности. Проявляется это эйфорией, психомоторным возбуждением, психическими реакциями.

В качестве лекарственного средства используют естественный гидрокорти­зон или его эфиры (ацетат, сукцинат). Применяют препараты гидрокортизона парентерально и местно в мазях; внутрь и внутримышечно назначают редко. При недостаточности надпочечников и при других экстренных показаниях следует внутривенно вводить водорастворимый препарат гидрокортизона гемисукцинат (сополкорт).

Другие глюкокортикоиды, применяемые в медицинской практике, представ­ляют собой аналоги и производные естественных гормонов. По фармакологичес­ким свойствам они сходны с гидрокортизоном. Отличаются от последнего соот­ношением противовоспалительной и минералокортикоидной активности, а некоторые препараты (синафлан, флуметазона пивалат) — низкой всасываемос­тью при накожном применении.

Преднизолон (дегидрированный аналог гидрокортизона) по противовоспа­лительной активности превосходит гидрокортизон в 3—4 раза; в несколько меньшей степени, чем гидрокортизон, задерживает в организме ионы натрия. Для внутри­венного введения используют водорастворимый преднизолона гемисукцинат.

Выпускается также производное преднизолона метилпреднизолон (метипред). Минералокортикоидная активность выражена у него в небольшой степе­ни. Имеются препараты метилпреднизолона пролонгированного действия.

Метилпреднизолона ацепонат (адвантан) используется местно в виде ма­зей, крема, эмульсии. Он легко проникает через роговой слой кожи. Обладает вы­раженной противовоспалительной и противоаллергической активностью, значи­тельно превосходящей таковую преднизолона. Применяется 1 раз в сутки.

Системные эффекты препарата незначительны, так как с кожной поверхнос­ти всасывается менее 1%. Кроме того, он быстро инактивируется в печени.

Атрофии кожи практически не вызывает или она минимальна, чем существенно отличается от фторсодержащих глюкокортикоидов.

Более благоприятны соотношения между противовоспалительной и минера­локортикоидной активностью у фторсодержащих производных преднизолона -дексаметазона и триамцинолона. Дексаметазон (дексазон) как противовоспа­лительное средство примерно в 30 раз активнее гидрокортизона, при этом влия­ние на водно-солевой обмен минимальное. Имеется водорастворимый препарат дексаметазона для внутривенного и внутримышечного введения (дексамета-зон-21 -фосфата натриевая соль). Сходным с дексаметазоном препаратом являет­ся бетаметазон.

Триамцинолон (полкортолон) как противовоспалительное средство актив­нее гидрокортизона примерно в 5 раз. На выведение ионов натрия, хлора, калия и воды практически не влияет. Однако триамцинолон может вызывать другие по­бочные эффекты: атрофию мышц, потерю аппетита, депрессивные состояния.

Применение:

1. Заместительная терапия - прямым показанием к применению препаратов глюкокортикоидов является острая и хроническая недостаточность надпочечников. 

2. Однако наиболее широко их используют в качестве противовоспалительных и противоаллергических средств. Благодаря этим свойствам глюкокортикоиды с успехом применяют при коллагенозах, ревматизме, воспалительных заболеваниях кожи (экзема и др.), аллергических состояниях (например, при бронхиальной астме, сенной лихорад­ке), некоторых заболеваниях глаз (ириты, кератиты). Их назначают также при лечении острых лейкозов. Нередко в медицинской практике глюкокортикоиды используют при шоке. Иммунодепрессивное действие может быть полезным для подавления иммунных реакций при пересадке органов и тканей.

3. Глюкокортикоиды широко используют при различных кожных заболеваниях с выраженным воспалительным компонентом. Однако большинство отмеченных препаратов всасываются при накожном нанесении и, оказывая резорбтивное дей­ствие, вызывают нежелательные побочные эффекты. В связи с этим возникла не­обходимость в препаратах, плохо всасывающихся при местном применении. Та­кие глюкокортикоиды были синтезированы. Это производные преднизолона, содержащие в своей молекуле по 2 атома фтора, — синафлан (флуоцинолонаацетонид) и флуметазона пивалат. Они обладают высокой противовоспалитель­ной, противоаллергической и противозудной активностью. Применяют их толь­ко местно в мазях, кремах. Они очень мало всасываются через кожу и практически не оказывают резорбтивного действия. Следует, однако, учитывать, что, помимо терапевтического эффекта, такие препараты снижают сопротивляемость кожи и слизистых оболочек и могут быть причиной суперинфекции. Поэтому считают рациональным сочетать их с противомикробными средствами, например с неомицином (мази «Синалар-Н», «Локакортен-Н»).

Для местного применения рекомендован глюкокортикоидный препарат будесонид (апулеин), выпускаемый в виде мази и крема. Всасывание активного вещества из мази происходит медленнее, чем из крема. В связи с этим местный противовоспалительный эффект сохраняется более продолжительно при исполь­зовании препарата на вазелиновой основе. Будесонид применяется также в виде порошка для ингаляций (бенакорт).

К препаратам глюкокортикоидов, которые практически не оказывают систем­ного действия, относится также беклометазона дипропионат, применяющий­ся в виде ингаляций главным образом при бронхиальной астме и вазомоторном рините (поллинозе). Для ингаляций предназначен также глюкокортикоид флу­тиказона пропионат (фликсотид), практически не оказывающий системного действия (биодоступность при ингаляционном пути введения около 1%). Выпус­кается в виде аэрозоли или мелкодисперсной пудры в ингаляторах с дозирующим устройством. Применяют при бронхиальной астме. Назначают 2 раза в день.

Побочные эффекты, как правило, являются проявлением основных свойств глюкокортикоидов, но степень их превышает физиологические нормы. Так, на­личие минералокортикоидной активности, приводящее к нарушению электро­литного баланса, может быть причиной задержки в тканях избыточных количеств воды, развития отеков, повышения артериального давления. Возможны значи­тельное увеличение содержания сахара в крови (стероидный диабет), нарушение распределения жира. Замедляется процесс регенерации, возможны изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (стероидная язва), остеопороз. Снижается сопротивляемость к инфек­циям. Отмечены психические расстройства, нарушения менструального цикла и другие нежелательные эффекты.

Известны и антагонисты глюкокортикоидов. Одни препараты ингибируют их синтез (метирапон, митотан), другие — блокируют рецепторы глюкокортико­идов (мифепристон, ранее известный как антагонист гестагенов). Их используют иногда при синдроме Кушинга, а также для исследования продукции кортико-тропина (метирапон). Митотан, являющийся токсичным препаратом, назначают только при неоперабельной опухоли коры надпочечников.

МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ

Естественными минералокортикоидами являются альдостерон и 11-дезокси-кортикостерон. Основной минералокортикоид альдостерон по влиянию на об­мен электролитов превосходит 11-дезоксикортикостерон в 20—30 раз. Альдосте­рон аналогично глюкокортикоидам связывается с рецепторами, которые локализуются внутриклеточно. Главным проявлением физиологической актив­ности минералокортикоидов является влияние на водно-солевой обмен. Воздей­ствуя на дистальные отделы нефрона, минералокортикоиды повышают обратное всасывание ионов натрия и изоосмотических количеств воды. Одновременно по­вышается секреция ионов калия.

Углеводный обмен минералокортикоиды изменяют незначительно. Противо­воспалительные и противоаллергические свойства у них отсутствуют.

Первоначально с лечебной целью был рекомендован дезоксикортико­стерона ацетат (дезоксикортона ацетат), так как альдостерон малодоступен. В основном дезоксикортикостерон вводят внутримышечно или имплантируют подкожно в виде таблеток. Более продолжительным эффектом обладает дезок­сикортикостерона триметилацетат. В настоящее время в качестве препарата с минералокортикоидной активностью используется в основном фторгидрокортизона ацетат (флуорокортизон, флоринеф). Он оказывает также выраженное противовоспалительное действие. Вводится внутрь.

Применяют минералокортикоиды при хронической недостаточности коры над­почечников (в том числе при болезни Аддисона). Кроме того, их используют при миастении, адинамии, так как они повышают тонус и работоспособность мышц.

Побочные эффекты связаны с чрезмерной задержкой в организме ионов на­трия и воды. Появляются отеки, пастозность тканей, асцит. Повышается арте­риальное давление. В тяжелых случаях может развиваться левожелудочковая не­достаточность с отеком легких.

Существуют антагонисты минералокортикоидов. Некоторые нарушают их син­тез (например, метирапон), однако действуют неизбирательно и одновременно угнетают синтез глюкокортикоидов. Вместе с тем имеются антагонисты, блоки­рующие специфические рецепторы и избирательно устраняющие эффекты ми­нералокортикоидов на почечные канальцы. К таким антагонистам относится спиронолактон, используемый в качестве диуретика.

ПРЕПАРАТЫ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ, ИХ ПРОИЗВОДНЫХ, СИНТЕТИЧЕСКИХ ЗАМЕНИТЕЛЕЙ И АНТАГОНИСТОВ

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ

В яичниках гормоны вырабатываются фолликулами (эстрогены) и желтым те­лом (гестагены). Основным фолликулярным гормоном является эстрадиол, про­дуцируемый в процессе развития яйцевых клеток. Из эстрадиола в организме (пре­имущественно в печени) образуются эстрон и эстриол, которые обнаруживаются в крови и моче. По химическому строению это соединения стероидного ряда. Эстрогены необходимы для развития половых органов и вторичных половых при­знаков. Под их влиянием происходит также пролиферация эндометрия в первой половине менструального цикла.

После созревания яйцеклетки фолликул разрывается — наступает овуляция. На месте фолликула образуется желтое тело. Основным гормоном желтого тела является прогестерон. В печени он превращается в прегнандиол, который и вы­деляется с мочой. Гестагены (прогестагены), как и эстрогены, относятся к со­единениям стероидного ряда. Гестагены способствуют дальнейшей трансформа­ции слизистой оболочки матки во второй половине менструального цикла (секреторная фаза), а при оплодотворении яйцеклетки — формированию дециду-альной оболочки и плаценты. Таким образом, подготавливаются условия для внут­риутробного развития плода. В связи с этим гормон желтого тела нередко назы­вают гормоном беременности. Источником гестагенных и эстрогенных гормонов является также плацента. Последняя продуцирует гонадотропный хорионический гормон (лютеинизирующий), сходный по характеру действия с соответству­ющим по функции гормоном передней доли гипофиза. Если оплодотворения яй­цеклетки не наступает, желтое тело подвергается обратному развитию и наступает менструация — отторжение слизистой оболочки матки. Регулируется продукция гормонов половых желез гонадотропными гормонами передней доли гипофиза.

Действуют эстрогены и гестагены внутриклеточно, связываясь со специфи­ческими рецепторами. Основная локализация действия — ядро клетки, где эстро­ген- или гестаген-рецепторный комплекс взаимодействует с ДНК и таким путем влияет на синтез белка. Наибольшее количество эстрогенных и гестагенных (про-гестагенных) рецепторов находится в матке, влагалище, грудных железах, а также в гипоталамусе и передней доле гипофиза.

Специфическая активность препаратов женских половых гормонов иногда определя­ется методом биологической стандартизации.

Из эстрогенов стероидного строения в медицинской практике применяется эстрон (фолликулин), получаемый из мочи беременных женщин или беремен­ных животных, а также эстрадиол. Последний используют в виде эфиров — бензоата, дипропионата, валерата. Эстрадиола дипропионат активнее эстрона и действует значительно продолжительнее. Так, если эстрон назначают ежедневно, то эстрадиола дипропионат — 1 раз в 2—4 дня. Вводят эстрон и эфиры эстрадиола внутримышечно в масляных растворах. При приеме внутрь они неэффективны, так как быстро разрушаются в печени.

Существенно отличается от названных средств полусинтетический препарат этинилэстрадиол (микрофоллин). Это наиболее активный эстроген. Если ак­тивность эстрона условно принять за 1, то активность этинилэстрадиола соот­ветствует 50. Кроме того, этинилэстрадиол эффективен при приеме внутрь, так как этинильная группировка предохраняет его от инактивации в печени. Про­должительность действия препарата невелика (принимают по 1 таблетке 1—2 ра­за в день).

Полусинтетический эстроген местранол в организме превращается в этинил­эстрадиол. Принимают его внутрь. Он входит в состав ряда контрацептивных пре­паратов.

При энтеральном введении эффективны также синтетические средства несте­роидной структуры, обладающие эстрогенной активностью. Одно из них — произ­водное гсксана синэстрол (гексэстрол). По активности он аналогичен эстрону. Назначают его внутрь и внутримышечно.

Применяют эстрогены при недостаточной функции яичников (при наруше­нии менструального цикла — аменорее', дисменорее², при посткастрационных расстройствах), для подавления лактации в послеродовом периоде. Эстрогены (например, синэстрол) используют в комплексной терапии больных раком пред­стательной железы, а также раком молочной железы (у женщин стар­ше 60 лет). Эстрогены входят в состав комбинированных контрацептивных средств (см. ниже).

Заместительная гормональная терапия широко используется при климактери­ческих расстройствах или при хирургическом удалении яичников. С этой целью применяют либо чисто эстрогенные препараты — прогинова-21 (содержит эст­радиола валерат), климара(пластырь, содержащий эстрадиол и обеспечиваю­щий необходимый эффект в течение 7 дней), либо сочетания эстрогенов с гестагенами (гестагены добавляют для предотвращения гиперплазии эндометрия, которую вызывают эстрогены). Одним из таких комбинированных препаратов является климонорм (9 таблеток содержат эстрадиола валерат, 12 таблеток со­держат эстрадиола валерат + левоноргестрел). В этом препарате дозы эстрогена и гестагена подобраны таким образом, чтобы сохранить положительное влияние эстрогенов на обмен липидов, сердечно-сосудистую и центральную нервную си­стемы, усилить их антирезорбтивное действие на кости и одновременно обеспе­чить защиту эндометрия от развития гиперпластических процессов.

В пременопаузе или при хирургическом удалении яичников в молодом возра­сте обычно назначают двухфазные препараты в прерывистом режиме. В постме­нопаузе целесообразно использовать непрерывный режим приема. Для этого су­ществует препарат кл и мод иен, который содержит равные количества эстрадиола валерата и диеногеста — нового гестагена, который характеризуется благоприят­ным влиянием на обмен веществ и хорошей переносимостью.

При эстрогенной недостаточности в климактерическом периоде используют также препараты дивина, дивитрен, индивина (содержат эстрадиола валерат + медроксипрогестерона ацетат, но в разных дозах) и дивигель(эстрадиола геми-гидрат в форме трансдермального геля).

Проведение заместительной гормонотерапии способствует не только сниже­нию или устранению симптомов климактерия, но и оказывает профилактическое и лечебное действие в отношении остеопороза, который возникает при дефиците эстрогенов.

При длительном применении эстрогенов могут возникать маточные кровоте­чения. Вместе с тем эстрогены повышают свертываемость крови, что может быть причиной тромбоэмболии. Иногда наблюдаются отеки. При введении эстроге­нов внутрь возможны тошнота, рвота, диарея. У мужчин эстрогены вызывают феминизацию, снижают либидо, половую потенцию.

У женщин в возрасте до 60 лет при опухолях половых органов, молочных же­лез эстрогены противопоказаны. Их не рекомендуют вводить при эндометрите, склонности к маточным кровотечениям. Следует с осторожностью применять эстрогены при заболеваниях печени, почек.

За последние годы в арсенале практических врачей появилась новая группа препаратов — антиэстрогенные средства. Они представляют собой синтети­ческие вещества нестероидной структуры. Принцип их действия заключается в связывании со специфическими рецепторами, благодаря чему они подавляют эф­фекты эстрогенов (схема 20.3). В частности, они блокируют эстрогенные рецеп­торы, участвующие в регуляции функции гипоталамуса (высвобождение рилизинг-факторов лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) и гипофиза (высвобождение гонадотропных гормонов). При этом нарушается отрицательная обратная связь и эта система активируется. В результате возрастает выделение гонадотропных гормонов, что приводит к увеличению размера яичников и повышению их функции. Исходя из этого, подобные препараты, на­пример кломифена цитрат (клостильбегит), применяют в случае бесплодия у женщин. Кроме того, антиэстрогенные средства тамоксифен и торемифен(фарестон) используют при лечении рака грудной железы.

Гестагенные (прогестагенные) и антигестагенные препараты

Все гестагены являются стероидами. В качестве лекарственных препаратов используют прогестерон или его синтетические производные — оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат и прегнин. Кроме того, синтезиро­ваны препараты с гестагенной активностью, являющиеся производными тесто­стерона, — норгестрел, норэтиндрон, норэтистерон, диметистерон и др.

Прогестерон влияет на эндометрий, подготавливая его к имплантации яйцеклетки (пролиферативная фаза переходит в секреторную). Он подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез. Назначают внутримышечно, вводят ежеднев­но. При приеме внутрь он неэффективен.

К гестагенам длительного действия относится оксипрогестерона капронат (гидроксипрогестерона капронат, гормофорт). Действие его наступает медленнее и продолжается 7—14 дней. Вводят внутримышечно в масляных растворах. Дли­тельно действующим препаратом является также медроксипрогестерона аце­тат. Вводят внутримышечно 1 раз в 14 дней. Назначают также энтерально.

Прегнин (этистерон) уступает по активности прогестерону в 5—15 раз. Эф­фективен при приеме внутрь. Назначают обычно сублингвально. Таблетку дер­жат под языком до полного рассасывания.

Производные тестостерона, обладающие гестагенной активностью (норэтинодрел и др.), предназначены для энтерального введения. Продолжительность их действия 1—3 дня.

Применяют гестагены при недостаточности функции желтого тела для про­филактики выкидыша (в первой половине беременности), при нарушениях мен­струального цикла. Широко используются в качестве контрацептивных средств.

Созданы антагонисты гестагенных гормонов — антигестагенные средства. Некоторые из них внедрены в практическую медицину. Одним из таких препара­тов является стероидное производное мифепристон. Он связывается с гестагенными рецепторами (например, матки), препятствуя действию гестагенов. Гестагенной (агонистической) активностью мифепристон не обладает. В медицинской практике в основном используют способность мифепристона вызывать аборт. В этих случаях чем раньше назна­чен мифепристон после наступления беременности, тем выше его эффектив­ность. Для прерывания беременности по медицинским показаниям мифеприс­тон часто назначают в сочетании с простагландинами. Это мотивируется тем, что на фоне мифепристона чувствительность миометрия к простагландинам повышается. Поэтому оба препарата применяют в небольших дозах, что позво­ляет существенно уменьшить частоту побочных эффектов каждого из них. Ан­тигестагенные средства могут быть также использованы для нормализации мен­струального цикла.

Противозачаточные (контрацептивные) средства для энтерального применения и имплантации

Эта группа препаратов применяется для регуляции рождаемости. Их исполь­зуют не только для предупреждения нежелательной беременности, но и для пла­нирования времени наступления беременности в зависимости от состояния здо­ровья и возраста родителей, интервалов между родами, числа имеющихся в семье детей и т.д.

Существуют различные противозачаточные средства и схемы их энтерального применения.

Наиболее приемлемыми препаратами, обладающими высокой эф­фективностью и относительно малой выраженностью побочных эффектов, явля­ются следующие:

1) комбинированные эстроген-гестагенные препараты;

2) препараты, содержащие микродозы гестагенов.

Выделяют моно­фазные препараты, в которых дозы эстрогенов и гестагенов постоянны (микрогинон, минизистон, фемоден, диане-35, жанин, логест, регулон, нови-нет и др.), а также двух- и трехфазные препараты. В последних двух случаях пациентка получает в течение менструального цикла таблетки, в которых варьи­рует содержание эстрогенов и гестагенов. Это позволяет подбирать оптимальные дозы гормонов, которые обеспечивают колебания их концентраций в крови, на­блюдаемые в течение обычного менструального цикла. Такая методика позволяет уменьшить частоту побочных эффектов. К двухфазным препаратам относится антеовин, к трехфазным — триквилар, тризистон, три-реголи др.

Механизм действия препаратов связывают с тем, что они подавляют овуля­цию. Происходит это в результате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гормона, стимулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответствующим образом отражается на состоянии яичников, которое становится аналогичным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят изменения, препятствующие имплан­тации яйцеклетки (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и др.). Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к снижению активно­сти сперматозоидов.

Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100% контрацеп­тивный эффект. При 28-дневном цикле их назначают с 5-го дня менструального цикла и принимают в течение 21 дня. После прекращения приема этих препара­тов репродуктивная функция восстанавливается. Период восстановления зави­сит от длительности применения контрацептивов и особенностей организма. При длительном использовании контрацептивов этот период может продолжаться несколько месяцев. Применение этих препаратов до беременности, по имеющим­ся наблюдениям, не сказывается отрицательно на плоде.

Побочные эффекты наблюдаются чаше в начале применения препаратов (в первые 1—2 мес). Затем частота их снижается и достигает 5—10%. Наиболее ти­пичны следующие побочные эффекты: повышение свертываемости крови (риск тромбоза вен и тромбоэмболии), нарушение функций печени, снижение устой­чивости к глюкозе, головная боль, головокружение, уплотнение («нагрубание») грудных желез, изменение либидо, тошнота, рвота, кровянистые выделения в межменструальном периоде, увеличение массы тела и др.

Эстроген-гестагенные контрацептивы противопоказаны при тромбоэмболических заболеваниях, нарушениях мозгового кровообращения, опухолях репро­дуктивной системы, грудных желез, при выраженной дисфункции печени, сахар­ном диабете, психозах.

Следует учитывать, что эстроген-гестагенные препараты применяют не толь­ко как противозачаточные средства, но и с лечебной целью. Так, их используют при нарушениях менструального цикла, при полипозе, эндометриозе и других гинекологических заболеваниях.

Вторая группа противозачаточных средств включает только гестагены в малых дозах. К ним относятся континуин, микролют и др. Механизм их действия не совсем ясен. Считают, что гестагенные контрацептивы изменяют состав и ко­личество цервикальной слизи, снижая проникновение через нее сперматозои­дов. Установлено также снижение скорости транспорта яйцеклетки по фалло­пиевым (маточным) трубам. Кроме того, отмечены изменения со стороны эндометрия, препятствующие имплантации яйцеклетки. Вместе с тем не ис­ключеио, что определенное значение имеет умеренное угнетение гипоталамо-гипофизарной системы. Контрацептивная эффективность этой группы препаратов несколько ниже, чем комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. От­сутствие эстрогенов и низкие дозы гестагенов объясняют меньшую выраженность или отсутствие у них ряда побочных эффектов, свойственных эстроген-гестагенным контрацептивам, например влияния на обмен веществ, способности вызы­вать тромбофлебиты.

Основные побочные эффекты — появление нерегулярного менструального цикла и межменструальных кровянистых выделений. Иногда возникают тош­нота, головная боль, депрессия и др. Однако в целом побочные эффекты значи­тельно менее выражены, чем при использовании эстроген-гестагенных контра­цептивов.

Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес после пре­кращения приема гестагенных контрацептивов.

Для снижения системных побочных эффектов гестагенов предложен пре­парат мирена, представляющий собой внутриматочную гормоновысвобождающую систему. В ее состав входит контейнер, из которого непрерывно в течение 5 лет высвобождается левоноргестрел, который оказывает местное кон­трацептивное действие, уплотняя секрет шейки матки и подавляя процесс имплантации яйцеклетки в эндометрий. Мирена характеризуется высокой кон­трацептивной надежностью и особенно подходит женщинам, страдающим меноррагиями и дисменореей вследствие снижения частоты и объема менструаль­ных кровотечений.

Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или геста­генов, которые применяют в первые 24—48 ч после полового сношения (так на­зываемые посткоитальные контрацептивы), например постинор (содержит ле­воноргестрел).

Исследования по совершенствованию противозачаточных средств продолжа­ются. Основные задачи сводятся к уменьшению побочных эффектов препаратов при 100% контрацепции и созданию препаратов с различной продолжительнос­тью действия. Большой интерес вызывают контрацептивные препараты-депо про­лонгированного действия (например, гестаген медроксипрогестерона ацетат; вводят 1 раз в 3 мес). Созданы также силастиковые капсулы с гестагенами (норплант, содержащий левоноргестрел) для подкожной имплантации (1 капсула обес­печивает контрацепцию в течение 5 лет).

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ (АНДРОГЕНЫ) И АНТИАНДРОГЕННЫЕ СРЕДСТВА

В мужских половых железах интерстициальными клетками Лейдига (гландулониты яичка) вырабатывается гормон тестостерон (стероидное соединение). Значительная часть тестостерона превращается во многих органах (например, в предстательной железе) в дигидротестостерон, обладающий наибольшим аф­финитетом к андрогенным рецепторам, которые локализуются внутриклеточно. Принцип рецепторного действия андрогенов аналогичен таковому других стероидов.

Под влиянием тестостерона развиваются половые органы и вторичные поло­вые признаки, контролируется сперматогенез. Тестостерон оказывает также вы­раженное влияние на белковый обмен, способствуя синтезу белка (так называе­мое анаболическое действие), увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах воды, ионов кальция, натрия, хлора и др. Продукция тестостерона регулируется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном передней доли гипофиза. В пе­чени из тестостерона образуется андростерон (в 10 раз менее активен), обнару­живаемый в моче. В плазме крови примерно 65% циркулирующего тестостерона связано со специфическим глобулином, синтезируемым в печени.

В медицинской практике широко применяют эфиры тестостерона: тестосте­рона пропионат и тестэнат (тестостерона энантат), получаемые синтетичес­ким путем. Оба препарата обладают выраженной андрогенной и анаболической активностью. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью. Тестостерона пропионат вводят 1 раз в 2 дня, тестэнат -1 раз в 3—4 нед. Оба препарата выпускают в масляных растворах для внутримы­шечных инъекций. При введении внутрь они малоэффективны, так как быстро разрушаются в печени.

Синтетический андроген метилтестостерон по химическому строению и биологическому действию аналогичен тестостерону, но в несколько раз уступает последнему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эф­фективность при приеме внутрь. Наиболее рационально его сублингвальное вве­дение в виде таблеток, которые держат под языком до полного их рассасывания.

Применяют препараты с андрогенной активностью при недостаточной функ­ции мужских половых желез (при половом недоразвитии, импотенции и других нарушениях), а также у женщин при раке молочной железы и яичников (у жен­щин до 60 лет), при дисменорее, климактерических расстройствах.

Андрогены могут вызывать побочные эффекты. У женщин наблюдается мус-кулинизируюший эффект (вирилизм) — огрубение голоса, рост волос по мужс­кому типу и др. Возможна задержка в организме избыточных количеств воды и ионов натрия. Метилтестостерон может вызвать желтуху.

Созданы и антагонисты андрогенных гормонов:

1) блокаторы андрогенных рецепторов (ципротерона ацетат, флутамид);

2) ингибиторы 5а-редуктазы, угнетающие превращение тестостерона в дигид-ротестостерон (финастерид).

Ципротерона ацетат является производным прогестерона, т.е. относится к числу стероидов. Блокируя андрогенные рецепторы, чувствительные к тестосте­рону (дигидротестостерону), в периферических тканях-«мишенях» препарат по­давляет сперматогенез. После прекращения его введения сперматогенез восста­навливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в ЦНС, он снижает половое влечение и может вызвать импотенцию. Помимо антиандрогенного действия, ципротерона ацетат обладает некоторой гестагенной активностью, что является причиной снижения продукции гонадотропных гормонов и, следо­вательно, андрогенов мужскими половыми железами. Одновременно с тестосте­роном в плазме снижается содержание лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов.

Применяют ципротерона ацетат при тяжелом гирсутизме у женщин, при акне, гиперплазии предстательной железы, при гиперсексуальности у мужчин.

Одним из ингибиторов 5а-редуктазы является финастерид. По химическо­му строению это гетероциклический стероид. Указанный фер­мент способствует переходу тестостерона в д и гидротестостерон, что постоянно происходит в ряде тканей (например, в предстательной железе, волосяных фол­ликулах). Имеются данные о том, что при гиперплазии простаты в ней увеличивается содержание ди гидротестостерона. Взаимодействие последне­го с андрогенными рецепторами в предстательной железе, по-видимому, стиму­лирует продукцию факторов роста, которые способствуют ее гипертрофии. Финастерид снижает внутриклеточное содержание дигидротестос­терона в простате, а также его концентрацию в плазме крови. Основное примене­ние — лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Препа­рат уменьшает размеры железы и примерно у 1/3 пациентов улучшает процесс мочеотделения. На половую потенцию и либидо он обычно не влияет.

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта (около 60%). Ме­таболизируется в печени. t_1/2 ~ 8 ч. Действие сохраняется до 24 ч. Выделяется поч­ками и кишечником.

Весьма эффективен при этой патологии и дутастерид(аводарт), ингибирующий обе изоформы 5а-редуктазы (финастерид ингибирует преимущественно 2-й тип).

АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ

Как уже отмечалось, андрогены усиливают синтез белка, т.е. обладают анабо­лической активностью. Это проявляется в увеличении массы скелетных мышц, ряда паренхиматозных органов, костной ткани. Общая масса тела при этом воз­растает. Задерживается выделение из организма азота, фосфора и кальция. Ис­пользование анаболического действия препаратов гормонов мужских половых желез лимитирует их андрогенная активность. Поэтому были созданы синтети­ческие средства, у которых преобладают анаболические свойства при менее вы­раженной андрогенной активности. Они являются стероидными соединениями. Исходя из основного биологического действия и структуры этих соединений, их назвали анаболическими стероидами.

В медицинской практике используют ряд анаболических стероидов. К актив­ным длительно действующим препаратам относятся феноболин (нандролонафенилпропионат, дураболин, нероболил) и ретаболил(нандролонадеканоат, дека-дураболин). Феноболин действует в течение 7—15 дней, ретаболил — 3 нед. Эффект их развивается постепенно (для феноболина через 1—2 дня, для ретаболила через 2-3 дня). Вводят препараты внутримышечно в масляном растворе.

Непродолжительное действие оказывает метандростенолон (дианабол, неробол). Его назначают в таблетках ежедневно 1—2 раза в сутки.

Синтезированы и другие анаболические стероиды — оксандролон, станозол, этилэстренол, силаболин.

Анаболические стероиды способствуют синтезу белков. При их применении улучшается аппетит, увеличивается масса тела. При остеопорозе ускоряется кальцификация костей. Благоприятное влияние оказывают эти вещества на процес­сы регенерации.

Используют анаболические стероиды при кахексии, астении, длительном при­менении глюкокортикоидов, после лучевой терапии, при остеопорозе, для сти­муляции регенераторных процессов (например, при костных переломах).

При применении указанных препаратов возможны побочные эффекты, свя­занные с их гормональной активностью. Маскулинизирующее влияние у жен­щин обычно выражено в небольшой степени. Могут отмечаться тошнота, отеки, избыточное отложение кальция в костной ткани, иногда нарушение функции печени. Противопоказаны анаболические стероиды во время беременности, в пе­риод лактации, при раке предстательной железы, заболеваниях печени.

Лекция на тему «ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

Участие витаминов в обмене веществ обусловлено в значительной степени тем, что многие из них являются коферментами или их составной частью.

Большинство витаминов в организме не синтезируется. Источником их обыч­но являются пищевые продукты. В тканях организма синтезируются лишь вита­мин D₃ (в коже при воздействии ультрафиолетовых лучей) и никотинамид (из триптофана). Ряд витаминов (витамин К и др.) образуются микроорганизмами в толстой кишке. При определенных условиях может развиваться более или менее выраженная недостаточность витаминов (гиповитаминоз, авитаминоз). Наибо­лее часто причиной недостаточности является низкое содержание витаминов в пище. Кроме того, некоторые патологические изменения функции пищеваритель­ного тракта могут нарушать всасывание витаминов. В ряде случаев гиповитами­ноз возможен при повышенной потребности организма в витаминах (например, при беременности, тиреотоксикозе, лихорадке).

Восполнить недостаточность витаминов можно назначением диеты с соответ­ствующим содержанием овощей, фруктов, продуктов животного происхождения. Это, несомненно, самый удобный и простой путь устранения гиповитаминоза, тем более что в пище содержится комплекс витаминов. Однако дозировка вита­минов при этом трудноопределима. Использование пищевых витаминов мало­эффективно, если нарушено всасывание витаминов.

Важную роль в лечении гипо- и авитаминоза играют витаминные препараты, выпускаемые фармацевтической промышленностью. Они удобны во многих от­ношениях. Прежде всего их получение не зависит от времени года. Витаминные препараты можно точно дозировать. Они могут быть использованы и паренте­рально, если энтеральное введение не дает необходимого эффекта. Следует, од­нако, учитывать возможность гипервитаминоза — отравления витаминными пре­паратами (особенно жирорастворимыми).

Препараты витаминов подразделяют на 2 группы:

1) препараты водорастворимых витаминов;

2) препараты жирорастворимых витаминов.

ПРЕПАРАТЫ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ВИТАМИНОВ

Тиамин (витамин В1) в больших количествах содержится в отрубях семян хлеб­ных злаков, рисе, горохе, дрожжах и других продуктах растительного и животно­го происхождения.

Тиамин, всасываясь из кишечника, фосфорилирустся и превращается в тиа-минпирофосфат. В этой форме он является коферментом декарбоксилаз, участвующих в окислительном декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной, а-кетоглутаровой), а также транскетолазы, участвующей в пентозофосфатном пути распада глюкозы. При недостаточности тиамина резко нарушаются углеводный обмен, а затем и другие виды метаболизма. В крови и тканях накапливаются пировиноградная и молочная кислоты.

В1 гиповитаминоз приводит к развитию полиневрита, мышечной слабости, нарушению чувствительности. В тяжелых случаях недостаточности этого вита­мина (при заболевании бсри-бёри) могут возникать парезы и параличи. Наруша­ются также функции сердечно-сосудистой системы. Нередко развивается сердеч­ная недостаточность, которая сопровождается тахикардией, дилатацией сердца, отеками. Наблюдаются и диспепсические явления.

При парентеральном введении солей тиамина (в мышцу) биодоступность пре­паратов достаточно высокая. Из кишечника их всасывание лимитировано. Сле­дует учитывать, что при повышенной щелочности среды тиамин разрушается. Определенные количества тиамина депонируются в тканях. Из организма тиа­мин и продукты его превращения выделяются почками.

Применяют тиамин при его недостаточности, при неврите, невралгиях, паре­зах, радикулите, при ряде кожных заболеваний, а также при патологических со­стояниях желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы.

Для практического применения выпускают тиамина бромид и тиамина хлорид (назначают внутрь и парентерально).

Токсические эффекты при применении препаратов тиамина обычно не воз­никают. Иногда наблюдаются аллергические реакции.

Рибофлавин (витамин В₂) содержится в больших количествах в печени, поч­ках, яйцах, молочных продуктах, дрожжах, зерновых злаках.

Всасываясь из кишечника, рибофлавин при участии АТФ фосфорилируется и превращается в следующие коферментные формы: ФМН и ФАД. Оба кофермента принимают участие в окислительно-восстановительных процес­сах в составе дегидрогеназ и оксидаз. Группу ферментов, в состав которых входит рибофлавин, обычно называют флавиновыми ферментами.

При недостаточности рибофлавина развивается ангулярный стоматит (хейлоз) — образуются трещины в углах рта, на губах. Наблюдаются также глоссит (сосочки языка сглажены, цвет языка пурпурный с синеватым оттенком), поражение кожи у носа и около ушных раковин. Типичен васкулярный кератит (расширение сосу­дов конъюнктивы вокруг роговиц). Возникают светобоязнь, слезотечение. Иног­да наблюдается нарушение зрения в темноте (гемералопия). Недостаточность рибофлавина нередко приводит к анемии.

Из желудочно-кишечного тракта рибофлавин всасывается хорошо. В значи­тельных количествах депонируется в тканях. Выделяется почками.

Применяют рибофлавин при его недостаточности, а также при кератите, конъюнктивите, ирите, при ряде кожных и инфекционных заболеваний, лучевой болезни. Назначают внутрь и местно. Парентерально используют рибофлавина мононуклеотид.

Токсические эффекты при применении рибофлавина не отмечаются.

Кислоту никотиновую и никотинамид обозначают как витамин РР³. Имеются дан­ные о том, что в организме кислота никотиновая превращается в амид кислоты никотиновой. Последний участвует в образовании двух важных коферментов: никотинамидадениндипуклеотида НАД (кодегидраза I) и НАДФ (кодегидраза II). С дегидрогеназами они участвуют в окислительных процессах, являясь на определенном этапе дыхания акцепторами водорода (протонов) и электронов.

Никотинамид частично образуется в организме из триптофана. При отсутст­вии в пище витамина РР развивается пеллагра. Основными ее симптомами явля­ются диарея, дерматит (характерно воспаление открытых поверхностей кожи). Помимо функции витамина, кислота никотиновая обладает также выражен­ным, но непродолжительным сосудорасширяющим эффектом. Проявляется это покраснением лица, головокружением, снижением артериального давления, та­хикардией и др. Никотинамид такими свойствами не обладает. Кислота никоти­новая влияет также на липидный обмен, снижая содержание в крови холестерина и свободных жирных кислот.

Из пищеварительного тракта кислота никотиновая и никотинамид всасыва­ются хорошо. Неизмененные соединения и продукты их превращения выделяют­ся почками.

Применяют кислоту никотиновую и никотинамид внутрь и парентераль­но при пеллагре, заболеваниях печени, гастрите с пониженной кислотностью, кожных заболеваниях. Кислоту никотиновую иногда назначают при сосудистых спазмах, а также в качестве гиполипидемического средства.

Оба соединения малотоксичны. Кислота никотиновая может вызывать сосу­дистые реакции, обусловленные расширением сосудов. При ее длительном при­менении в больших дозах возможно развитие жировой дистрофии печени. Для предупреждения этого осложнения следует пользоваться метионином (аминокис­лота, способствующая утилизации избытка жира из печени).

Кислота пантотеновая (витамин В5) в природе имеет очень широкое распрос­транение. Особенно большие ее количества обнаружены в дрожжах, печени, яй­цах, икре рыб, зерновых культурах, цветной капусте. Кислота пантотеновая син­тезируется микрофлорой кишечника.

Физиологической активностью обладает правовращающий изомер кислоты пантотеновой. В организме он участвует в образовании кофермента А. Значение последнего в обменных процессах очень велико: он принимает участие в окисле­нии и биосинтезе жирных кислот, в окислительном декарбоксилировании кето-кислот (например, пировиноградной, а-кетоглутаровой), в синтезе лимонной кислоты (включаясь в цикл трикарбоновых кислот), кортикостероидов, ацетил­холина. Основная функция кофермента А заключается в том, что он является ак­цептором и переносчиком кислотных (ацильных) остатков.

Недостаточности кислоты пантотеновой у людей практически не бывает. Если ее вызвать искусственным путем, назначая добровольцам специальную диету, наблюдаются утомляемость, нарушение сна, головная боль, диспепсические рас­стройства, парестезии, мышечные боли и другие нарушения.

Из желудочно-кишечного тракта кислота пантотеновая всасывается хорошо. В больших количествах обнаруживается в ряде органов: сердце, печени, поч­ках, надпочечниках. Выделяется в неизмененном виде (2/3 — почками, 1/3 -кишечником).

В медицинской практике применяют кальция пантотенат (внутрь, местно и парентерально). Препарат назначают при неврите, невралгиях, некоторых ал­лергических реакциях, при заболеваниях органов дыхания, язвах, ожогах, при пос­леоперационной атонии кишечника, для устранения токсических эффектов пре­паратов стрептомицина, соединений мышьяка и др.

Токсичность кальция пантотената низкая. Из побочных эффектов иногда на­блюдаются диспепсические явления.

Витамином В₆ принято обозначать 3 соединения: пиридоксин (пиридоксол), пиридоксаль и пиридоксамин. Для обозначения всей группы обычно используют название первого соединения — пиридоксин.

Вещества с В₆-витаминной активностью в больших количествах содержатся в дрожжах, зернах злаков, бобовых культурах, бананах, мясе, рыбе, печени, почках.

Основной коферментной формой, в которую превращаются пиридоксин, пи­ридоксаль и пиридоксамин, является пиридоксальфосфат (кроме того, образуется пиридоксаминфосфат). Пиридоксальфосфат участвует в очень многих процессах азотистого обмена: трансаминировании, дезаминировании и декарбоксилирова­нии аминокислот, метаболизме триптофана, аминокислот, содержащих серу, ок-сиаминокислот и др.

У взрослых недостаточность витамина В₆ наблюдается редко. Она может воз­никнуть у детей (наблюдаются судороги, дерматит).

Следует иметь в виду, что причиной недостаточности витамина В₆ может быть длительное лечение противотуберкулезными препаратами из группы гидразидов изоникотиновой кислоты (изониазид и др.), которые угнетают синтез пиридок-сальфосфата. Если при этом развиваются периферические невриты, их устраня­ют с помощью пиридоксина.

Искусственно вызываемая у добровольцев недостаточность витамина В₆ пу­тем назначения специальной диеты сопровождается возникновением себорейного дерматита на лице, глоссита, стоматита, судорог. После введения пиридоксина эти явления проходят.

Из пищеварительного тракта пиридоксин всасывается хорошо. В организме подвергается химическим превращениям. Его метаболиты выводятся почками.

Для медицинской практики выпускают пиридоксина гидрохлорид. Его применяют при недостаточности витамина В₆ на фоне приема гидразидов изони­котиновой кислоты, антибиотиков, при большой физической нагрузке, приток-сикозе беременных. Используют препарат также при лечении паркинсонизма, не­врита, радикулита, лучевой болезни, гепатита легкой и средней тяжести, ряда кожных заболеваний. Вводят его внутрь и парентерально. Переносится препарат хорошо. Иногда возникают аллергические реакции.

Наряду с пиридоксином по тем же показаниям используют его коферментную форму пиридоксальфосфат.

Кислота фолиевая (кислота птероилглутаминовая) состоит из 3 структурных элементов: птеридинового производного, парааминобензойной кислоты и L-глутаминовой кислоты. Наибольшие количества кислоты фолиевой находятся в све­жих овощах (салат, шпинат, помидоры, морковь), печени, почках, яйцах, сыре и других продуктах. Синтезируется микрофлорой кишечника.

В печени кислота фолиевая превращается в активную коферментную форму — 5,6,7,8-тетрагидрофолиевую кислоту. Основная функция послед­ней заключается в присоединении и переносе одноуглеродных групп (формильной, метильной, оксиметильной и метиленовой).

Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе пуринов, опосредовано - в синтезе пиримидинов, превращениях ряда аминокислот, обмене гистидина, син­тезе метионина, т.е. в метаболизме нуклеиновых кислот и белков.

При недостаточности кислоты фолиевой развивается макроцитарная анемия. Могут быть лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения. Поражается пищева­рительный тракт (возникают глоссит, стоматит, язвенный гастрит, энтерит).

Кислота фолиевая всасывается из тонкой кишки. В плазме основная ее часть находится в связанном состоянии. В больших количествах она депонируется в печени. В значительных концентрациях обнаруживается в ликворе. Продукты пре­вращения кислоты фолиевой выделяются почками.

Применяют кислоту фолиевую при макроцитарной анемии, мегалобластических анемиях у детей и беременных, при спру и т.д. Вводят препа­рат внутрь.

Говоря о витамине В_|2, обычно имеют в виду цианокобаламин. Однако активностью витамина В_]2 обладает и ряд других аналогов и производных цианокобаламина (в том числе природного происхождения). Таким образом, понятие «витамин В_|2» приобрело собирательный характер. В особенно больших количествах В_|2 содержится в говяжьей печени и почках. В природе син­тезируется только микроорганизмами. Этот путь используется и при промышлен­ном получении витамина В_|2. Синтез витамина В_|2 микроорганизмами в толстой кишке человека для баланса витамина В_|2 не имеет значения, так как его всасыва­ние происходит главным образом в тонкой кишке.

Основная функция активных коферментных форм витамина В₁₂ (кофермента В₁₂ и метилкобаламина) — перенос подвижных метильных групп (процесс транс­метилирования) и водорода. Благодаря этим процессам осуществляется влияние на обмен белков и нуклеиновых кислот (посредством участия в синтезе метионина, ацетата, дезоксирибонуклеотидов и др.). Витамин В_]2 необходим для процесса кро­ветворения, образования эпителиальных клеток, функционирования нервной си­стемы (участвует в образовании миелина), роста и процессов регенерации.

При недостаточности цианокобаламина (связанной обычно с патологией же­лудка и тонкой кишки, нарушающей всасывание цианокобаламина) развивается

мегалобластическая анемия (пернициозная, или злокачественная, анемия; ане­мия Аддисона—Бирмера). Поражаются также пищеварительный тракт (язык ста­новится ярко-красным, гладким, высокочувствительным к химическим раздра­жителям, отмечаются атрофия слизистой оболочки желудка, ахилия) и нервная система (парестезии, болевые ощущения, нарушение походки).

Всасывается цианокобаламин («внешний фактор Касла») в тонкой кишке. Это происходит после его взаимодействия в желудке с «внутренним фактором Кас­ла». Последний представляет собой гликопротеин, необходимый для абсорбции

цианокобаламина. Если внутренний фактор по каким-либо причинам отсутству­ет (например, в результате резекции желудка), цианокобаламин следует вводить парентерально. В плазме крови цианокобаламин в основном находится в связан­ном с белками состоянии. В больших количествах он депонируется в печени. Выделяется преимущественно железами пищеварительного тракта (особенно с желчью), а также почками.

Переносится препарат хорошо. Иногда вызывает повышение свертываемости крови. При превышении обычного числа эритроцитов и лейкоцитов дозу циано­кобаламина снижают.

К витаминам группы В ряд авторов относят также кислоту пангамовую и холина хлорид. Однако правильнее расценивать их как витаминоподобные вешества или физиологически активные биогенные соединения. При недостаточности этих веществ в пище гипо- или авитаминоз у людей не возникает. Неизвестны кофер-ментные формы кислоты пангамовой и холина хлорида. Их участие в биохими­ческих процессах связано с тем, что они являются донаторами метильных групп. Применяют их при заболеваниях печени (циррозе, гепатитах), атеросклерозе, ле­чении алкоголизма. Кислоту пангамовую назначают также при дистрофических поражениях миокарда, при стенокардии. В качестве препарата кислота пангамовая выпускается в виде кальциевой соли (кальция пангамат), назначаемой внутрь.

Важную биологическую роль играет кислота аскорбиновая (витамин С). Она содержится в значительных количествах в овощах, фруктах, ягодах, хвое, шипов­нике, в листьях и ягодах черной смородины. Под влиянием высоких температур, кислорода, аскорбатоксидазы (фермента, содержащегося в растениях), тяжелых металлов (особенно меди) кислота аскорбиновая разрушается. В организме чело­века она не синтезируется.

Основные эффекты кислоты аскорбиновой связаны с ее участием в окисли­тельно-восстановительных процессах. Последнее осуществляется в результате окисления кислоты аскорбиновой в дегидроаскорбиновую. Процесс этот обра­тимый и сопровождается переносом атомов водорода.

Кислота аскорбиновая участвует в образовании основного вешества соедини­тельной ткани (включающего мукополисахариды — гиалуроновую и хондроитин-серную кислоты) и синтезе коллагена, при недостатке которых отмечаются по-розность и ломкость сосудов, замедление процесса регенерации. Установлено участие кислоты аскорбиновой в образовании кортикостероидов, в обмене тиро­зина, превращении кислоты фолиевой в ее активную форму — тетрагидрофолие-вую кислоту, активации ряда ферментов.

Недостаточность кислоты аскорбиновой приводит к развитию гиповитаминоза, а в тяжелых случаях авитаминоза (цинга, или скорбут). При цинге наблюдаются утомляемость, сухость кожи, геморрагические высыпания на коже, гингивит с кровотечением из десен, расшатывание и выпа­дение зубов, кровоизлияния в мышцы, боли в конечностях, нарушения со сторо­ны внутренних органов (геморрагический энтероколит, плеврит, гипотония, поражения сердца, печени и др.). Снижается сопротивляемость инфекциям, так как, очевидно, страдает иммунитет.

Всасывается кислота аскорбиновая в тонкой кишке. Частично депонируется в тканях (особенно много вещества обнаруживается в надпочечниках). Выделяется с мочой частично в неизмененном виде, но главным образом в виде продуктов превращения (оксалатов).

Применяют кислоту аскорбиновую для профилактики и лечения ее недостаточности, при кровотечениях, инфекциях, интоксикациях химичес­кими веществами, атеросклерозе, лучевой болезни, вялотекущих регенера­тивных процессах, повышенных нагрузках. Вводят препарат внутрь и паренте­рально.

В терапевтических дозах кислота аскорбиновая переносится хорошо и побочных эффектов не вызывает. При введении в больших дозах и в течение длительного времени может повреждать островковый аппарат поджелудочной железы и опос­редованно (вследствие избыточного образования кортикостероидов) почки. Пос­леднее приводит к повышению артериального давления.

Витамин Р объединяет ряд веществ, относящихся к группе биофлавоноидов (химически являются производными флавона). Содержатся они в цитрусах, пло­дах шиповника, ягодах черноплодной рябины, зеленых листьях чая и др.

Основной эффект витамина Р заключается в уменьшении проницаемости и ломкости капилляров. Наряду с кислотой аскорбиновой он участвует в окисли­тельно-восстановительных процессах.

При недостаточности витамина Р наблюдается снижение резистентности ка­пилляров, которое устраняют назначением препаратов, обладающих Р-витаминной активностью. В качестве последних используют рутин (3-рутинозид кверцетина, получаемый из зеленой массы гречихи), кверцетин, витамин Р из листьев чайного растения (содержит катехины), витамин Р из цитру­совых и других растений.

Применяют препараты с Р-витаминной активностью (целесообразно в соче­тании с кислотой аскорбиновой) при патологических состояниях, сопровождаю­щихся повышением проницаемости сосудов (геморрагическом диатезе, капилляротоксикозе). Назначают внутрь.

К витаминоподобным веществам, растворимым в воде, может быть отнесен также витамин U.Химически он представляет собой метилметионинсульфония хлорид. В значительных количествах содержится в спарже, свежих томатах, капу­сте, сельдерее.

Витамин U оказывает противоязвенное действие. Можно полагать, это связа­но с тем, что он является донатором метильных групп. Применяют витамин U внутрь при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрите, язвенных колита

«ПРЕПАРАТЫ ЖИРОРАСТВОРИМЫХ ВИТАМИНОВ»

Эта группа витаминов объединяет витамины A, D, Е, К.

Витамин А включает ряд близких по структуре соединений: ретинол, дегидроретинол, ретиналь, ретиноевую кислоту  и их эфиры и пространственные изомеры. Содержится витамин А (в виде эфира-пальмитата) в животных продуктах: рыбьем жире (трески, палтуса, морского окуня), печени, коровьем масле и других молочных продуктах.

В различных растениях и частично в животных продуктах содержатся А-провитамины — каротины. В организме они превращаются в витамин А. Наиболее распространенным и наиболее активным изомером являет­ся бета-каротин. Значительные количества каро­тинов содержатся в моркови, петрушке, щавеле, шпинате, облепихе, рябине, шиповнике, абрикосах.

Основная направленность действия витамина А на обмен веществ не выясне­на. По-видимому, он играет важную роль в окислительно-восстановительных про­цессах (за счет большого количества ненасыщенных связей). Имеются данные о том, что витамин А участвует в синтезе мукополисахаридов, белков, липидов.

Большое значение имеет витамин А для фоторецепции. Об этом свидетель­ствует то, что при недостаточности витамина А наступает расстройство темновой адаптации, или так называемого сумеречного зрения (подобное состояние обо­значают гемералопией, или «куриной слепотой»). Причина последнего заключа­ется в следующем. В сетчатке имеются специальные клетки (палочки), чувствитель­ные к свету слабой интенсивности. Они содержат фоточувствительный пигмент родопсин, состоящий из ретиналя (альдегидная форма витамина А), связанного с белком опсином. Под влиянием света этот комплекс распадается, что вызывает генерацию нервных импульсов. Сначала образуется ряд промежуточных соеди­нений. Заканчивается процесс распада высвобождением ретиналя и опсина. За­тем под влиянием фермента дегидрогеназы ретиналь восстанавливается в вита­мин А. В темноте из витамина А происходит интенсивный ресинтез зрительного

пурпура, что повышает остроту зрения при низ­кой освещенности.

Для недостаточности витамина А, помимо развития гемералопии, типично поражение эпителия слизистых оболочек и кожи. При этом происходит превращение разных видов эпи­телия в многослойный плоский. Усиливаются процессы ороговения. Кожа становится сухой, наблюдаются папулезная сыпь, шелушение. Поражается слизистая оболочка глаз. Секреция слюнных желез уменьшается. Развивается су­хость роговицы (ксерофтальмия), которая при авитаминозе А может привести к ее размягчению и некрозу (кератомаляции). В тяжелых случаях это может быть причиной полной слепоты. Кроме того, иног­да наблюдается поражение верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы.

Нарушение кожных и слизистых барьеров при недостаточности витамина А облегчает инфицирование организма, развитие воспалительных процессов. За­живление ран, их грануляция и эпителизация замедляются. Авитаминоз А может приводить к развитию гипохромной анемии.

Повышение резистентности организма к инфекциям, очевидно, связано со стимулирующим влиянием витамина А на иммунитет. Не исключено, что последнее может иметь благоприятное значение в профилактике возникновения опухоле­вых процессов.

Всасывается витамин А главным образом в тонкой кишке. Для его дисперги­рования и абсорбции необходимы желчные кислоты. В связи с этим при недоста­точности желчеобразования может развиться гиповитаминоз А. В этих случаях необходимо парентеральное введение препаратов витамина А. После всасывания витамин А по лимфатическим путям попадает в печень, где в значительных коли­чествах депонируется в виде ретинола пальмитата. Выделяющийся в кровь рети­нол в плазме связывается с белками, обеспечивающими его транспорт к тканям. В организме витамин А полностью подвергается химическим превращени­ям. Образующиеся при этом метаболиты и конъюгаты выделяются почками и ки­шечником.