Тема 18.1 «Антисептические и дезинфицирующие средства»

Эмпирические попытки использования хлорной извести, солей тяжелых металлов и спирта для борьбы с гнойными осложнениями в хирургической практике относятся к первой половине XIX века. Спустя полвека были открыты первые хи-миотерапевтические средства. Однако исключительное значе­ние последних в современной медицине не означает отказа от применения с профилактическими и лечебными целями анти­септиков. Эти два направления в борьбе с инфекционными болезнями и осложнениями взаимно дополняют друг друга. Основные различия между антисептическими и химиотера-певтическими препаратами представлены в таблице 5.

Разделение препаратов на антисептики и дезинфицирую­щие средства имеет относительное значение. Многие из ан­тисептиков в более высоких концентрациях используются для дезинфекции помещений, белья, посуды. В качестве ан­тисептиков могут использоваться некоторые химиотерапев-тические средства (фурацилин, диоксидин). Для применения антимикробных средств в качестве антисептиков важно, что­бы они не раздражали ткани. Эти вещества широко приме­няются при кожных заболеваниях (примочки, смазывания), в офтальмологии (капли, промывания), хирургии (промыва­ние и орошение ран, обработка рук и операционного поля, лечение ожогов и т. п.), гинекологии и урологии (спринце­вание, промывание мочевого пузыря и т. п.). В соответствии со способом применения антисептики назначаются в форме растворов, мазей, эмульсий, суспензий.

Галогенсодеожащие соединения. В медицине широко применяются вещества содержащие хлор,- хлорная известь, хлораминВ водныхрастворах они легко образуют хлорно­ватистую кислоту (НС10), дальнейшие превращения которой зависят от рН среды. При кислой и нейтральной реакции ИС10 способна распадаться с освобождением атомарных хлора и кислорода. Хлор вступает в соединение с амино­группами белков бактерий и делает невозможным образова­ние водородных связей между полипептидными цепями. Кислород взаимодействует с белками микробной клетки, окисляет и коагулирует их. Вторичная структура и функция белков нарушаются.

В щелочной среде хлорноватистая кислота диссоциирует с образованием гапохлоритного иона (НСl0-), который обла­дает свойствами окисли^елялЕго антимикробная активность меньше, чем у атомарных хлора и кислорода: при повыше­нии рН с 6 до 10 эффективность хлоротдающих соединений падает в 10 раз.   К хлоротдающим препаратам чувствительны бактерии, вирусы и амебы; менее чувствительны — кислото-устойчивые палочки, в частности туберкулезная. Последнее обстоятельство следует учитывать при дезинфекции материа­ла, зараженного ТБК (туберкулезной бациллой Коха).

На одежду все хлоротдающие вещества оказывают обес­цвечивающее действие. Они обладают также дезодорирую­щими свойствами (устраняют различные неприятные запахи). В сухом виде все они неэффективны, поэтому применение, например, порошка хлорной извести (засыпка выгребных ям, пола в туалетах и т.п.) лишено смысла. Хлор-содержащие вещества используются главным образом для - дезинфекции, так как они раздражают ткани. Лишь хлор­амин применяют как антисептик для мытья рук в инфекци­онной идругих клиниках, для промывания ран, глаз.

Противомикробный эффект хлорсодержащих соединений определяется наличием активного (легко отщепляемого) хлора. Чем выше его содержание, темболее эффективен препарат.

Препараты йода также коагулируют белки, оказывая силь­ный восстанавливающий эффект. Они применяются лишь в качестве антисептиков. Спиртовой раствор йода («настойка йода») применяется для обработки рук хирурга и операци­онного поля, для смазывания мелких порезов кожи. Раствор
Люголя представляет собой раствор йода в водном растворе калия йодида, применяется для обработки слизистых оболо­чек глотки и гортани при простудных заболеваниях и воспалительных процессах (хронический тонзиллит и т. п.).

В последнее время вмедицинскую практику введены
комплексные соединения йода с высокомолекулярными поверхносто-активными веществами – йодофоры (йодинол, йодовидон, йодонат).  В качестве «но­сителей йода» используются: всоставе йодинола - поливи­ниловый спир, йодовидона – поливинилпирролидон, йодоната — другие поверхностно-актив­ные вещества. Преимуществайодофоров перед спиртовым раствором йода состоят в том,что они растворимы в во­де, обладают высокойбактерицидной и спороцидной актив­ностью, не раздражают кожу и не вызывают аллергических реакций, не оставляют следов окраски. Обработка рук хирурга и операционного поля йодовидоном или йодонатом в течение двух минут обеспечивает стерильность на 1—1,5 ч. Обеззараживание кожи, достигается двукратным смазывани­ем этими препаратами. Йодинол и йодовидон применяются для обработки слизистых оболочек рта и носоглотки (сма­зывания, промываний, орошения), при лечении инфициро­ванных ран, ожогов, трофических язв (примочки).

Кислородотдающие вещества (окислители). При кон­такте с тканями происходит разложение этих веществ с освобождением атомарного кислорода, обладающего силь­ными окисляющими свойствами. При разложении перекиси водорода роль катализатора выполняют каталазы. Так как в гнойной ране имеется достаточное количество этих фермен­тов, процесс разложения идет именно в той среде, где при­сутствуют и размножаются микроорганизмы. Атомарный кислород действует на них бактерицидно. Кроме того, при разложении перекиси водорода образуется значительное ко­личество молекулярного кислорода, который в виде пузырь­ков выделяется из раны, механически очищая ее. Следует иметь в виду, что перекись водорода разведенная (3% раст­вор) оказывает довольно короткое и относительно слабое антимикробное действие. Образующийся кислород плохо проникает в ткани и оказывает лишь поверхностное дейст­вие, концентрированный раствор (27,5—31%) перекиси во­дорода (пергидроль) используется только (!) для приготовле­ния из него разведенного 3% раствора.

Перманганат калия молекулярного кислорода не осво­бождает и оказывает лишь антисептическое действие. Одна­ко он является более сильным окислителем, так как от его молекулы в кислой среде отделяется 5 атомов, а в щелоч­ной — 3 атома кислорода. Большинство бактерий погибает в пределах часа при воздействии перманганата калия в разведе­нии 1:10000 (0,01% раствор). Антисептический эффект сильно ослабляется в присутствии белка. Разложившийся не­активный раствор перманганата калия приобретает бурый цвет.

Используются кислородотдающие антисептики для обра­ботки ран, полоскания рта и горла. Перманганат калия (0,02—0,1% раствор) применяется также для промываний и спринцеваний при гинекологических и урологических воспа лительных заболеваниях, атакже для промывания желудка при отравлениях.

Детергенты (поверхностно-активные вещества).В по­следние годы эта группа антисептиков разрабатывается осо­бенно интенсивно. Сюда относятся органические соедине­ния, содержащие один или два положительно заряженных атома азота (катионныё детергенты), некоторые соединения имеют отрицательный заряд (анионные детергенты).......................................................................

Катионные детергенты (хлоргексидин, дегмицид, церигель, роккал, мирамистин) более активны против микроор­ганизмов, имеющих в целом отрицательный заряд. Несколь­ко слабее действуют анионные детергенты (мыло зеленое). Подобные вещества обладаютспособностью сильно пони­жать поверхностное натяжение на границах раздела фаз (среда-оболочка микробной клетки;вода-воздух и т.п.). В результате этого резко страдает структура и проницае­мость оболочки микробов, осмотическое равновесие нару­шается, и последние погибают.

Катионные детергенты высокоактивны в отношении бактерий, грибов, некоторых простейших и вирусов. Они проявляют сильное антисептическое и моющее действие. В белковой среде (гной и т.п.) их активность снижается. Все детергенты хорошо растворимы в воде, почти лишены запаха и в применяемых разведениях не вызывают раздра­жения тканей, обладают малой токсичностью.

Детергенты нашли широкое применении как антисептики и дезинфицирующие средства. Хлоргексидин и роккал применяют для стерилизации хирургических инструментов; роккал и мыло зеленое – для дезинфекции предметов ухода за больными и помещений; для обработки рук хирурга применяют церигель, дегмецид, хлоргексидин и роккал; для промывания ран, мочевого пузыря, для профилактики вен. Болезней – мирамистин и хлогексидин.

Соединения тяжелых металлов. Тяжелые металлы (ртуть, серебро, цинк, медь и др.) связываясь с белками клетки, образуют альбуминаты и осаждют (коагулируют) белки. При этом они оказывают быстрое несиль­ное бактерицидное действие. В месте применения соедине­ний тяжелых металлов (на слизистых оболочках, в ране, на коже) также образуется альбуминат различной плотности (в зависимости от вида металла и концентрации препарата) и могут возникать различные эффекты: вяжущий (цинк), раздражающий и прижигающий (серебро, медь).

Некоторые из металлов проявляют необычную для анти­септиков высокую активность в отношении определенных микроорганизмов. Так, например, к препаратам ртути и вис­мута особенно чувствительны бледные спирохеты, к солям серебра — кокки. Этим металлам присуще химиотерапевтическое действие наряду с антисептическим. Механизм изби­рательного действия двухвалентных металлов на некоторые ферменты состоит в связывании двух стоящих поблизости сульфгидрильных групп. Инактивация SН-ферментов требует значительно меньших концентраций металла в клетке, чем это необходимо для коагуляции белков. Тече­ние обменных процессов нарушается, рост микробовпри­останавливается. Препараты висмута и сейчас применяются как химиотерапевтические средства при лечения язвенной болезни желудке, сифилисе. При отравлении препаратами металлов происходит подавление SН-ферментоввклетках макроорганизма с резким нарушением обмена веществ. Наибольшие концентрации металла создаются в почках, через которые они выводятся из организма. Поражение почек— один из характерных симптомов отравления препа­ратами ртути, висмута и других тяжелых металлов.

В настоящее время препараты тяжелых металлов приме­няются довольно редко: серебра нитрат — при конъюнктивите, вызванном хламидиями (трахома), реже другими бактериями; протаргол и колларгол — при конъюнктивитах ринитах, уретритах, хронических циститах; цинка сульфат в виде глазных капель вместе с борной кислотой — при конъюнктивитах; препараты висмута — дерматол и ксероформ — как антисептические, вяжущие, подсушивающие средства при заболеваниях кожи в составе присыпок, мазей, паст.

Спирты. В медицине применяется только этиловый, или винный, спирт. Он оказывает на ткани раздражающее (20— 40% растворы), а в больших концентрациях (70—95%) — высушивающее и дубящее действия. Для обработки рук предпочтительнее пользоваться 70% спиртом, так как более крепкие растворы сильно дубят кожу, препятствуя проник­новению антисептика в поры и воздействию на находящих­ся там микробов. Механизм антисептического действия со­стоит в отнятии воды у микробных клеток и коагуляции их белков. Как раздражающее средство 20—40% спирт исполь­зуют для компрессов, растираний, 90—95% спирт применя­ют для стерилизации хирургических инструментов.

Альдегиды. Подобно этиловому спирту, формальдегид оказывает на ткани дубящее действие (отнимает воду из по­верхностных слоев клеток). Коагулирует белки микробов, оказывая антисептический и дезинфицирующий эффекты. Из препаратов, содержащих формальдегид, применяют фор­малин и гексаметилентетрамин (уротропин).

Формалин представляет собой 40% водный раствор фор­мальдегида. Применяют в качестве антисептика и дубящего средства для обработки рук, при повышенной потливости ног (0,5—1% растворы), для стерилизации инструментов (0,5% раствор) и как консервант. Для дезинфекции одежды используют в пароформалиновых камерах.

Гексаметилентетрамин в кислой среде расщепляется и,
освобождая формальдегид, оказывает антисептическое дей­ствие. Предполагают, что в здоровых тканях, имеющих ще­лочную реакцию, он не действует. Препарат избирательно расщепляется лишь в кислой средеочага воспаления и здесь проявляет свой антисептический эффект.Гексаметилентетрамин назначают внутрь (по 0,5-1,05 раз в день после еды) или внутривенно (по 5-10 мл40% раствора) при ин­фекция мочевыводящих путей.Гексаметилентетрамин в большей мере активен. при инфекции,вызванной грамотрицательной микрофлорой.Может вызывать раздражение мочевыводящих путей.  С появлением антибиотиков и сульфа­ниламидов этот препаратпочти утратил свое значение.

Фенолы. Фенол чистый(карболовая кислота) является старейшим антисептиком. Противомикробная активность фенола сейчас служит эталоном для оценки новых антисептических и дезинфицирующих средств («фенольный коэффициент»). Фенол обладает также местно-анестезирующим действием, которому предшествует раздражающий эффект. Хорошо всасывается через кожу и слизистые оболочки. Если количество всосавшегося фенола велико, появляются симп­томы отравления: головокружение, шум в ушах, слабость, потливость, одышка, тахикардия; при тяжелом отравлении — коллапс, расстройства дыхания. Местное применение кон­центрированных растворов фенола (2% и выше) вызывает ожог кожи. Фенол в виде 2—5% мыльно-карболовой смеси применяют для дезинфекции помещений, предметов ухода за больным, одежды, инфицированных выделений. Более широко в этих случаях применяют лизол (раствор крезолов в калийном мыле).

Фенол и близкие к нему вещества содержатся в дегте бе­резовом и ихтиоле, которые используются при микробных и паразитарных заболеваниях кожи (в виде мазей, паст, линиментов), часто применяются в комбинации с другими действую­щими и вспомогательными веществами. Деготь березовый входит в состав мази Вишневского (линимент бальзамиче­ский по А. В. Вишневскому), который включает: деготь бе­резовый и ксероформ по 3,0, масла касторового 94,0 (есть и другие варианты прописи). Эту мазь часто применяют при лечении инфицированных ран, ожогов, пролежней, язв.

Кислоты и щелочи.Противомикробные свойства кис­лот обусловлены специфическим действием молекул и спо­собностью изменять рН среды в кислую сторону. Такой сдвиг является неблагоприятным для развития многих мик­роорганизмов. В практике обычно используют салициловую, борную, реже бензойную кислоты для лечения различных кожных заболеваний (в виде присыпок, мазей, паст). Бор­ную кислоту (2—4% раствор) иногда применяют для поло­скания полости рта и зева, промывания глаз; она входит в состав многих готовых лекарственных форм («бикарминт», «бороментол», «фукорцин» и др.).

Из щелочей в качестве антисептиков применяются раствор аммиака (нашатырный спирт содержит 10% аммиака) и раствор натрия гидрокарбоната. Раствор аммиака (0,5%) используют для обработки рук хирурга. Натрия гидрокарбонат обладает хорошими моющими свойствами и применяется для полоскания рта и горла при тонзилли­те, промывании глаз, стерилизации инструментов.

Красители. Эта группа занимает пограничное положе­ние между антисептиками и химиотерапевтическими средст­вами. Красители обладают некоторой избирательностью действия в отношении определенных микроорганизмов и иногда применяются с целью резорбтивного лечения. Сюда относят бриллиантовый зеленый, метиленовый синий и этакридина лактат (риванол). Все они эффективны при инфек­ции, вызванной кокками, не раздражают ткани, не токсичны в используемых концентрациях.

Бриллиантовой зеленый в виде 1—2% спиртового (или
водного) раствора применяется для смазываний при гной­ничковом поражении кожи (пиодермия, фолликулит), при небольших порезах кожи, инфекционных заболеваниях век (блефарит).                  

Метиленовый синий используется для промывания при циститах, уретритах. Этот препарат является антидотом при отравлении цианидами, поскольку он в определенных дозах способен переводить гемоглобин в метгемоглобин, связыва­ющийся с цианидами и образующий при этом нетоксичный цианметгемоглобин.

Этакридина лактат (риванол) применяется для промы­вания и лечения гнойных ран, ожогов, промывания поло­стей и т. п. в виде растворов, мазей, паст.

Препараты растений. Цветки календулы, ромашки, листья эвкалипта, шалфея, трава зверобоя и т.д.) Применяют в виде настоев, отваров, настоек, Выпускаются готовые препараты - ромазулан (из ромашки), сальвин (из шалфея), хлорофиллипт (из эвкалипта). Действующие вещества – фенолы, эфирные масла, дубильные вещества, сапонины, смолы, кислоты.

Лекция «СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

Сульфаниламиды были первыми химиотерапевтическими антибактериальны­ми средствами широкого спектра действия, которые нашли применение в прак­тической медицине. Химически они являются производными сульфаниламида (амида сульфаниловой кислоты).

Создание наиболее эффективных, продолжительно действующих и менее ток­сичных сульфаниламидов основано на замещении атома водорода в амидной груп­пе. Наличие свободной аминогруппы в пара-положении обязатель­но для противомикробного действия. Введение дополнительных радикалов в бензольный цикл снижает актив­ность соединений.

Сульфаниламиды могут быть представлены следующими группами:

1. Препараты, применяемые для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта)

A. Средней продолжительности дей­ствия (4—6 ч) - Сульфадимезин (сульфаметазин), Этазол Салазосульфапиридин (сульфаэтилтиадиазол), Сульфазин (сульфадиазин), Уросульфан (сульфакарбамид)., Сульфаметоксазол, Сульфамоксал.

Б. Длительного действия (12—24 ч) – Сульфапиридазин, Сульфадиметоксин

B. Сверхдлительного действия (>7 дней) Сульфален .

2. Препараты, действующие в просве­те кишечника (плохо всасывающиеся из же­лудочно-кишечного тракта)

Фталазол, Сульгин, Фтазин, Дисульформин

3. Препараты для местного приме­нения - Сульфацил-натрий, Сульфазина серебряная соль.

4. Сульфаниламиды, комбинируемые с триметопримом – Котримоксазол (бисептол), Гросептол, Потесептил, Лидаприм, Сульфатон.

Спектр действия сульфаниламидов до­вольно широк. Он включает в основном следующие возбудители инфекций:

а) бактерии — патогенные кокки (грам­положительные и грамотрицательные), ки­шечная палочка, возбудители дизентерии (шигеллы), холерный вибрион, возбудители газовой гангрены (клостридии), возбудители сибирской язвы, дифтерии, ката­ральной пневмонии, инфлюэнцы;

б) хламидии — возбудители трахомы, орнитоза, паховой лимфогранулемы;

в) актиномицеты;

г) простейшие — возбудитель токсоплазмоза, плазмодии малярии.

Особенно активны сульфаниламиды в отношении пневмококков, менингокок­ков, гонококков, некоторых типов гемолитических стрептококков, а также воз­будителей бактериатьной дизентерии.

Механизм противомикробного действия сульфаниламидов связан с их конку­рентным антагонизмом с пара-аминобензойной кислотой. Последняя включает­ся в структуру дигидрофолиевой кислоты, которую синтезируют многие микро­организмы. В тканях человека этого не происходит, так как эти ткани утилизируют уже готовую дигидрофолиевую кислоту, чем, по-видимому, и объясняется изби­рательность противомикробного действия сульфаниламидов. Благодаря химичес­кому сходству с пара-аминобензойной кислотой сульфаниламиды препятствуют ее включению в дигидрофолиевую кислоту. Кроме того, они конкурентно угнета­ют дигидроптероатсинтетазу. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофолиевой кислоты, которая необходи­ма для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. В результа­те угнетается синтез нуклеиновых кислот, вследствие чего рост и размножение микроорганизмов подавляются (бактериостатический эффект). При длительном применении сульфаниламидов к ним постепенно развивается устойчивость мик­роорганизмов. Высказывается предположение, что это может быть связано с по­вышением интенсивности синтеза микроорганизмами дигидрофолиевой кисло­ты. Следует учитывать, что устойчивость возникает ко всем сульфаниламидам (т.е. развивается перекрестная устойчивость).

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ ДЛЯ РЕЗОРБТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ

Препараты этой группы быстро и полно всасываются из желудочно-кишечно­го тракта. Сульфаниламиды частично связываются с альбуминами плазмы. Рас­пределяются по всем тканям, в том числе проходят через гематоэнцефалический барьер, плаценту, накапливаются в серозных полостях тела. Основной путь пре­вращения сульфаниламидов в организме — ацетилирование (по N⁴), которое про­исходит в печени. Образующиеся при этом соединения лишены антибактериаль­ной активности. Некоторые ацетилированные производные хуже растворяются, чем исходные сульфаниламиды, и могут быть причиной образования в моче кри­сталлов (кристаллурии). Степень аиетилирования разных препаратов неодина­кова. Меньше всего ацетилируются уросульфан, сульфацил-натрий, этазол. Вы­деляются сульфаниламиды и их метаболиты главным образом почками путем фильтрации. Часть сульфаниламидов подвергается реабсорбции. Небольшие ко­личества веществ выводятся кишечником, потовыми и слюнными железами.

Сульфаниламиды, предназначенные для резорбтивного действия, различают­ся преимущественно по длительности антибактериального эффекта. Препараты средней продолжительности действия хорошо всасываются и относительно быс­тро выделяются. При их энтеральном введении максимальные концентрации в плазме создаются через 2—3 ч. Для поддержания бактериостатических концент­раций их назначают через 4—6 ч.

Из сульфаниламидов средней продолжительности действия наиболее часто используют сульфадимезин (сульфаметазин), этазол (сульфаэтилтиадиазол), сульфазин (сульфадиазин), уросульфан (сульфакарбамид). К этой же группе относится стрептоцид (стрептоцид белый, сульфаниламид). Однако в настоя­щее время стрептоцид практически не применяют, так как он менее активен и чаще, чем другие сульфаниламиды, вызывает побочные эффекты.

К препаратам длительного действия относятся сульфапиридазин (сульфа-метоксипиридазин, спофадазин) и сульфадиметоксин (мадрибон, мадроксин). Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, но медленно выво­дятся. Максимальные концентрации их в плазме крови определяются через 3—6 ч.

Длительное сохранение в организме бактериостатических концентраций пре­паратов, по-видимому, зависит от их эффективной реабсорбции в почках. Может иметь значение и выраженная степень связывания с белками плазмы крови (на­пример, для сульфапиридазина она соответствует примерно 85%).

Следует учитывать также, что концентрация сулфапиридазина и сульфадиметоксина в спинномозговой жидкости невелика (5—10% от концентрации в плазме крови). Этим они отличаются от сульфаниламидов средней продолжительности действия, которые накапливаются в ликворе в довольно больших количествах (50-80% от концентрации в плазме).

Назначают сульфапиридазин и сульфадиметоксин 1—2 раза в сутки.

Препаратом сверхдлительного действия является сульфален (келфизин, суль-фаметоксипиразин), который в бактериостатических концентрациях задержива­ется в организме до 1 нед.

По противомикробной активности сульфаниламиды значительно уступают ан­тибиотикам, поэтому сфера их применения довольно ограничена. Их назначают главным образом при непереносимости антибиотиков или развитии привыкания к ним. Нередко сульфаниламиды комибинируют с некоторыми антибиотиками.

Таким образом, при использовании препаратов длительного действия в орга­низме создаются стабильные концентрации вещества. Это является несомнен­ным преимуществом препаратов при антибактериальной терапии. Однако если возникают побочные явления, продолжительный эффект играет отрицательную роль, так как при вынужденной отмене вещества должно пройти несколько дней, прежде чем закончится его действие.

Сульфаниламиды для резорбтивного действия применяют при кокковых ин­фекциях, особенно при менингококковом менингите, заболеваниях органов ды­хания, при инфекции мочевыводящих и желчевыводящих путей и др.

Для лечения инфекций мочевых путей (при пиелонефрите, пиелите, цистите) особенно показан уросульфан, который быстро выделяется почками, преимуще­ственно в неизмененном виде (т.е. в активной форме), при этом в моче создаются высокие его концентрации. Отрицательного влияния на функцию почек уросуль­фан практически не оказывает.

Препараты длительного действия наиболее целесообразно использовать при хронических инфекциях и для профилактики инфекций (например, в послеопе­рационном периоде).

При резорбтивном действии сульфаниламиды вызывают много побочных эф­фектов. При их применении могут наблюдаться диспепсические явления (тош­нота, рвота), головная боль, слабость, нарушения со стороны ЦНС, поражения системы крови (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, метгемоглобинооб-разование). Возможна кристаллурия. Вероятность выпадения кристаллов в поч­ках можно уменьшить путем введения больших объемов жидкостей, особенно щелочных (так как кислая среда благоприятствует выпадению в осадок сульфа­ниламидов и их ацетилированных производных).

Аллергические реакции относительно редки, но тем не менее они иногда воз­никают и выраженность их может быть различной. Наблюдаются кожная сыпь, лихорадка, иногда гепатит, агранулоцитоз, апластическая анемия. Наличие в анам­незе аллергических реакций на сульфаниламиды является противопоказанием к их повторному применению.

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ В ПРОСВЕТЕ КИШЕЧНИКА

Основным отличием этих препаратов является их плохая всасываемость из же­лудочно-кишечного тракта, поэтому в просвете кишечника создаются высокие их концентрации. Наиболее часто используют фталазол (фталилсульфатиазол, талисульфазол). Из кишечника препарат всасывается в незначительной степени. В моче обнаруживается лишь 5% от введенного вещества. Противомикробное действие фталазола развивается после отщепления фталевой кислоты (от N⁴) и высвобождения аминогруппы. В итоге действует выделяющийся при этом нор­сульфазол.

Применяют фталазол при лечении кишечных инфекций — бациллярной ди­зентерии, энтероколита, колита, для профилактики кишечной инфекции в пос­леоперационном периоде. Учитывая, что микроорганизмы при этих заболевани­ях локализуются не только в просвете, но и в стенке кишечника, фталазол целесообразно сочетать с хорошо всасывающимися сульфаниламидами (сульфа­димезином, этазолом и др.). Часто фталазол комбинируют с антибиотиками (на­пример, с тетрациклинами). Принимают его через каждые 4—6 ч. Переносится фталазол хорошо. Токсичность у него низкая. Применение фталазола желательно

сочетать с витаминами группы В. Это целесообразно в связи с подавлением фта­лазолом роста и размножения кишечной палочки, участвующей в синтезе этих витаминов.

Для лечения кишечных инфекций используют и ряд других плохо всасываю­щихся препаратов — сульгин (сульфагуанидин), фтазин.

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Местно сульфаниламиды применяют для лечения и профилактики инфекций глаз. С этой целью чаше всего используют растворимый в воде сульфацил-натрий. Он достаточно эффективен и не оказывает раздражающего действия. Его применяют для лечения и профилактики гонорейного поражения глазу новорож­денных и взрослых, при конъюнктивите, блефарите, язвах роговицы и др.

Сульфаниламиды могут быть использованы при раневой инфекции (обычно путем припудривания ран). При этом следует учитывать, что в присутствии гноя, раневого отделяемого, некротических масс, содержащих большие количества пара-аминобензойной кислоты, сульфаниламиды мало или совсем неэффектив­ны. Их следует применять только после первичной обработки раны или в услови­ях «чистой» раны.

Синтезирована сульфази на серебряная соль (сульфаргин), имеющая в своей молекуле атом серебра. Препарат применяется только местно при ожоговых ранах. Высвобождающееся из препарата серебро усиливает противомикробное действие сульфазина и способствует заживлению ран. Входит в состав мази «Сульфаргин».

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ С ТРИМЕТОПРИМОМ

Представляет интерес сочетание сульфаниламидов с препаратами, которые, угнетая дигидрофолатредуктазу, блокируют переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. К таким веществам относится триметоприм.

Угнетающее действие подобной комбинации, проявляющееся на двух разных этапах биосинтеза прекурзоров нуклеиновых кислот, существенно повышает про-тивомикробную активность — эффект становится бактерицидным.

Выпускается препарат бактрим (бисептол, котримоксазол, септрин), содер­жащий триметоприм и сульфаметоксазол. Он обладает высокой антибактериаль­ной активностью. Оказывает бактерицидное действие. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 3 ч. Продолжительность эффекта 6—8 ч. Выделяются оба ком­понента бактрима в основном почками. При использовании бактрима наблюда­ются различные побочные эффекты. Наиболее часты диспепсические явления (тошнота, рвота, анорексия, диарея) и аллергические реакции со стороны кожи (эритематозная сыпь, крапивница, зуд). Возможно угнетение кроветворения (лей­копения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, мегалобластическая анемия и др.). Иногда возникают нарушения функции печени, почек.

Описаны случаи суперинфекции (кандидамикоз полости рта). При длительном применении бактрима необходимо контролировать состав периферической крови.

Пенициллины

В настоящее время известно 6 групп пенициллинов: 1) естественные; 2) изоксазолпенициллины; 3) амидинопенициллины; 4) аминопенициллины; 5) карбоксипенициллины и 6) уреидопенициллины.

У всех пенициллинов принципиально одинаковая фармакодинамика.Они нарушают образование микробной стенки во время митоза, так как являются кон­курентными ингибиторами транспептидаз, ферментов, катализирующих обра­зование межпептидных мостиков клеточной стенки. Кроме того, они могут на­рушать синтез адгезинов белков, покрывающих микроб как волоски и обеспечи­вающих его связывание с клетками макроорганизма. Только таким образом фиксированная микробная клетка способна к размножению.

Фармакологический эффект— бактерицидный.

Различия между названными группами пенициллинов главным образом свя­заны с особенностями их спектра действия, фармакокинетики и нежелательных эффектов.

Естественные пенициллины

(бензилпенициллииы, бициллины, феноксиметилпенициллин)

Это узкоспектральные антибиотики, влияющие на Гр+ бактерии и кокки.

Фармакокинетика:Натриевую соль бензилпенициллина вводят внутримышечно, внутривенно и в различные полости.. Калиевую и новокаиновую соли – только втутримышечно. Кратность 6 раз в сутки. Новокаиновую соль 2 раза в сутки.

Пролонгированные формы – бициллины (1,3,5).

Бициллин1 – вводят внутримышечно 1 раз в неделю, при увеличении дозы 1 раз в 2 недели.

Бициллин 3 – внутримышечно с такой же кратностью, как бициллин 1.

Бициллин 5 – внутримышечно 1 раз в 4 недели.

Внутрь назначать нельзя, та как они неустойчивы в кислой среде и разрушаются бета-лактамазами кишечной флоры.

Из группы естественных пенициллинов кислотостабильными свойствами, хотя и в слабой степени, обладает только феноксиметилпенициллин {пенициллин V). Его биоусвояемость составляет 30-60 %. Такое колебание объясняется индивидуаль­ными особенностями рН желудочного сока, степенью соблюдения правил приема препарата по отношению к приему пищи; особенностями покрытий таблеток, ис­пользуемых разными фирмами-изготовителями. Связывание препарата с белка­ми плазмы крови составляет 80 %, т. е. лишь 20 % остается в свободной рабочей форме. Поэтому нельзя рассчитывать на быстрое получение эффекта; нерацио­нально применять такой препарат у больных с тяжелым течением заболевания или требуется его обязательное комбинирование с другими антибиотиками.

Изоксазолпенициллины

(оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин)

Это так называемые антистафилококковые пенициллины.

Их спектр действия похож на спектр естественных пенициллинов, но наибольшая активность этих препаратов проявляется во влиянии на стафи­лококки, вырабатывающие бета-лактамазу.

Изоксазолпенициллины можно вводить как парентерально (в/м, в/в), так и внутрь за 1—1,5 часа до еды. Соблюдение правила приема препарата по отно­шению к приему пищи обязательно, так как у этих антибиотиков низкая устой­чивость к соляной кислоте. Их биоусвояемость колеблется от 30 до 50 %.

Амидинопенициллины

(амдиноциллин, пивамдиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоцимлин)

Это, как и предыдущие две группы пенициллинов, тоже узкоспектральные антибиотики, но их спектр лежит в области Гр.(-) энтеробактерий (см. рис. 2). С целью увеличения спектра действия амидинопенициллины можно комбини­ровать с изоксазолпенициллинами, естественными пенициллинами и другими антибиотиками.

 Все препараты (кроме амдиноциллина) можно назначать внутрь. У них достаточная усвояимость (около40 %). Следует отметить, что энтеральные формы препарата неактивны в просвете желудочно-кишечного тракта, они практически не вызывают дисбиоза.

- Больше объем распределения. Препараты лучше проникают через гематоэнцефалический барьер и внутрь клеток.

- Камидинопенициллинам у микроорганизмов практически не возникает вторичной резистентности.

Аминопенициллины

( ампициллин, амоксициллли, тамиопинициллин, бакампинициллин, пивам пициллин)

Это широко спектральные антибиотики. Их спектр действия перекрывает спектр всех названных групп узкоспектральных пенициллинов и они еще дополнительно влияют на листерии, энтерококки, гемофильные палочки, бордетеллы, геликобактер пилори и актиномицеты. К аминопенциллинам более чувствительны Гр. (+) бактерии, чем Гр. (-). Однако следует отметить, что амипенииллины не влияют на стафилококки, вырабтывающие бета-лактамазу. Другими словами, они не решают проблему госпитальной инфекции, где стафилококки, продуцирующий бета-бактамазу, играет важную роль. Поэтому были созданы комбинированные препараты: ампиокс (ампициллин = оксацилин), клонаком-Р (ампинициллин+клоксациллин), уназин и его пероральные аналоги сулациллин, сультамициллин, который является ингибитором бета-лактомаз, клонаком-Х (амоксициллин+клоксациллин), аугментин иего аналог амоксиклав (амоксициллин+клавулановая кисолта, которая тоже является ингибиторм бета-лактомаз)

 Наиболее существенные.

Фармакокинетика.Внутрь можно назначать все препараты данной группы. Однако ампинициллин необходимо принимать за 1-1,5 часа до еды; его биодоступность около 40%. Амоксициллин принимают независимо от приема пищи; его доступность 70-80%. Амоксициллин в спецально лекарственной форме флемоксин солютаб имеет биодоступность 93%. Такая высокая биоусвояимость в несколько раз уменьшает нагрузку на флору желудочно – кишечного тракта, что уменьшает опасность возникновения дисбиоза. Кроме того, до минимума сокращается время контакта препарата со слизистой кишечника, следовательно , реже появляются диспепсические расстройства. Наконец доза препарата, принятая внутрь, практически равна дозе препарата, введенного парентерально. Таблетку модифицированного амоксициллина можно ломать, разжевывать и растворять, что облегчает проглатывание препарата, а следовательно, соблюдение режима приема. Кратность назначения препаратов — 2-3 раза в сутки.

Карбоксипенициллины

(карбенициллин, карфециллии, кариндациллин, тикарциллин)

Это так называемые антисинегнойные антибиотики, так как эти микробы наи­более к ним чувствительны. Хотя их спектр действия больше, чем у предыдущих групп (см. рис. 2), но в спектр влияния карбоксипенициллинов не попадают ста­филококки. Поэтому в некоторых случаях их необходимо сочетать с изоксазол-пенициллинами; создан и специальный комбинированный препарат тиментин (тикарциллин + клавулановая кислота).