СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СОДЕРЖАНИЕ АДЕНОЗИНА И цАМФ В ТРОМБОЦИТАХ

ДИПИРИДАМОЛ(КУРАНТИЛ, ПЕРСАНТИН) — антиагрегант, и сосудосуживающее вещество. Расширяет коронарные артериолы, активирует микроциркуляцию в головном мозге, сетчатке глаза, почечных клубочках. Препятствует дистрофическим нарушениям в плаценте, улучшая плацентарный кровоток. Умеренно снижает системное АД.

Дипиридамол, ингибируя аденозиндезаминазу и фосфодиэстеразу III, повышает в крови

содержание эндогенных антиагрегантов — аденозина и цАМФ, стимулирует высвобождение простациклина эндотелиальными клетками, тормозит захват АТФ эндотелием, что ведет к увеличению его содержания на границе между тромбоцитами и эндотелием. Препарат в большей степени подавляет адгезию тромбоцитов, чем их агрегацию.

ПЕНТОКСИФИЛЛИН(АГАПУРИН, ПЕНТИЛИН, ТРЕНТАЛ, ХИНОТАЛ) — структурный аналог теобромина. Ингибирует фосфодиэстеразу III и задерживает инактивацию цАМФ. Накопление цАМФ сопровождается расширением сосудов, умеренным усилением сердечных сокращений, повышением диуреза, снижением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Пентоксифиллин стимулирует освобождение простациклина из эндотелиальных клеток, уменьшает содержание фибриногена и увеличивает количество тканевого активатора плазминогена.

Наиболее важный эффект пентоксифиллина — улучшение эластичности эритроцитов. Как

известно, эритроциты деформируются для прохождения по капиллярам, так как диаметр эритроцитов равен 7 мкм, капилляров — 5 мкм и меньше.

Под влиянием пентоксифиллина в эритроцитах активируется гликолиз, что увеличивает

содержание факторов эластичности.

Пентоксифиллин, предотвращая потерю эритроцитами ионов калия, придает устойчивость к гемолизу. При терапии пентоксифиллином улучшение реологических свойств крови наступает через 2 — 4 нед. Такое замедленное действие обусловлено влиянием препарата не на циркулирующие эритроциты, а на клетки эритропоэза в костном мозге.

Пентоксифиллин хорошо всасывается из кишечника. Максимальная концентрация в крови

появляется через 2 — 3 ч. В печени образуются семь метаболитов пентоксифиллина, из которых два обладают антиагрегантным влиянием. Метаболиты экскретируются с мочой. Период полуэлиминации пентоксифиллина составляет 1 ч.

Пентоксифиллин назначают при болезни Рейно, расстройствах мозгового и коронарного

кровообращения, сосудистых нарушениях в сетчатке глаза и органе слуха, трофических

осложнениях. Препарат вводят в артерию, вену, мышцы, принимают внутрь.

Эффективность пентоксифиллина оценивают по динамике болевого синдрома, окраске и

температуре кожных покровов, пульсации сосудов. При необходимости определяют уровень фибриногена крови, время вторичного лизиса тромба, тромбоэластограмму.

Побочные эффекты пентоксифиллина при приеме внутрь — снижение аппетита, тошнота, диарея, головокружение, покраснение лица, сердцебиение, тахикардия, сонливость или бессонница, кожные аллергические реакции. При быстром вливании в артерию и вену пентоксифиллин снижает АД. В больших дозах он может вызывать кровотечения, усиливать декомпенсацию сердца.

Пентоксифиллин противопоказан при кровотечениях, кровоизлиянии в мозг и сетчатку глаза, остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, атеросклерозе сосудов головного мозга и сердца, тяжелой сердечной недостаточности, индивидуальной непереносимости, беременности, вскармливании грудным молоком. Внутривенные инъекции пентоксифиллина не рекомендуются при аритмии.

СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ (АНТИКОАГУЛЯНТЫ)

Антикоагулянты могут влиять на разные этапы свертывания крови. По направ­ленности действия они относятся к 2 основным группам:

1. Антикоагулянты прямого действия (вещества, влияющие на факторы свер­тывания непосредственно в крови)

Гепарин Фраксипарин Эноксапарин Лепирудин

2. Антикоагулянты непрямого действия (вещества, угнетающие синтез факто­ров свертывания крови в печени)

Неодикумарин Синкумар Варфарин Фенилин

К антикоагулянтам прямого действия относится гепарин — естествен­ное противосвертывающее вещество, образующееся в организме тучными клет­ками. Особенно большие количества гепарина содержатся в печени и легких. По химическому строению является мукополисахаридом. Его молекулярная масса равна 15 000—20 000. Содержит в своей молекуле остатки серной кислоты, в связи с чем обладает выраженной кислотностью. В растворе несет на себе сильный от­рицательный заряд, который способствует взаимодействию гепарина с белками, участвующими в свертывании крови.

Гепарин расценивается как кофактор антитромбина III. В плазме крови он ак­тивирует последний, ускоряя его противосвертывающее действие. При этом нарушается переход протромбина в тромбин. Кроме того, ингибируется тромбин.

В больших дозах гепарин тормозит агрегацию тромбоцитов.

Гепарин эффективен при парентеральном введении. Наиболее часто его при­меняют внутривенно. Действие наступает быстро (при внутривенном введении сразу же после инъекции) и в зависимости от дозы продолжается от 2 до 6 ч. Гепа­рин инактивируется в печени ферментом гепариназой.

Гепарин выпускают также для наружного применения при флебитах, тромбо­флебитах, варикозных язвах конечностей, подкожных гематомах. Один из таких препаратов называется лиотон 1000 (гепарин натрий в виде геля).

Помимо основного противосвертывающего действия, у гепарина отмечена способность понижать содержание в крови липидов. Считается, что это происхо­дит за счет высвобождения из тканей липопротеинлипазы. Последняя гидроли-зует сорбированные на эндотелии триглицериды липопротеинов с высвобожде­нием свободных жирных кислот, которые поступают в ткани.

Дозируют гепарин в единицах действия — ЕД (1 мг = 130 ЕД). Об эффективно­сти препарата судят по свертываемости крови.

Создана новая группа антикоагулянтов — низкомолекулярные гепарины — фраксипарин (нандропарин кальций) и др. Они обладают выраженной антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. Снижение свертываемости крови под вли­янием низкомолекулярных гепаринов связано с тем, что они усиливают угнетающее действие антитромбина III. Последний необходим для перехода протромбина в тромбин. В отличие от гепарина его низкомолекулярные аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем, что эти препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше, чем у гепарина. Выводятся они из организма медленно. Действуют более продол­жительно, чем гепарин. Вводят их подкожно 1—2 раза в сутки.

К этой группе препаратов относится также эноксапарин.

Антагонистом гепарина является протамина сульфат (выделен из спермы рыб). Он имеет свойства основания и несет на себе положительный заряд. Взаи­модействуя с гепарином, инактивирует его, приводя к образованию нераствори­мого комплекса. Вводят протамина сульфат внутривенно; 1 мг его нейтрализует 100 ЕД гепарина. Протамина сульфат является антагонистом и низкомолекуляр­ных гепаринов.

Представляет интерес гирудин, продуцируемый медицинскими пиявками. Он состоит из 65 аминокислот. Создано рекомбинантное производное, приме­няемое в качестве активного антикоагулянта прямого действия, — лепирудин (рефлудан). Гирудин инактивирует тромбин; эффект его не зависит от анти­тромбина III. Вводят препарат внутривенно. Действует коротко. t,,₂~l,3 ч. При патологии почек может накапливаться в организме и вызывать кровотечение. Ан­тагонистов нет.

За последние годы большое внимание было уделено синтезу прямых ингиби­торов тромбина. Было получено производное гирудина — бивалирудин. К чис­лу более простых по химической структуре соединений с низкой молекулярной массой относится мелагатран и пролекарство ксимелагатран, из которого в организме образуется мелагатран. Оба препарата являются пря­мыми обратимыми избирательными ингибиторами тромбина. Они препятствуют образованию и действию тромбина. Эти препараты эффективно ингибируют как тромбин плазмы, так и тромбин связанный с фибрином. Продолжительность дей­ствия — 3—5 ч. Имеют значительную терапевтическую широту. Легко дозируются и не требуют мониторирования свертываемости крови. Мелагатран вводят под­кожно, так как его биодоступность при введении внутрь низкая (-5%). Для энте-рального введения используют более липофильное пролекарство ксимелагатран (биодоступность -20%). Препараты мало взаимодействуют с другими вещества­ми. Рекомендованы для лечения артериальных и венозных тромбозов. Препара­ты проходят широкие клинические исследования.

К антикоагулянтам прямого действия может быть отнесен и натрия гидро­цитрат. Механизм его противосвертывающего действия заключается в связыва­нии ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения протромбина в тромбин. Используется натрия гидроцитрат (4—5%) для стабили­зации крови при консервации.

Антикоагулянты непрямого действия включают 2 химические группы веществ:

а) производные 4-оксикумарина — неодикумарин, синкумар, варфарин;

б) производное индандиона — фенилин.

Производные 4-оксикумарина и индандиона условно обозначают антагонис­тами витамина К_г Принцип их действия заключается в том, что они препятствуют восстановлению витмина К в активную форму. Таким образом, они угнетают в печени зависимый от витамина К синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержа­ние этих факторов в крови понижается). Большим преимуществом данной группы антикоагулянтов является их активность при энтеральном применении. Все препараты характеризуются значительным латентным периодом и постепен­ным нарастанием эффекта. Так, максимальное снижение свертываемости крови при их назначении развивается через 1—2 дня и позже, общая продолжительность действия до 2—4 дней. Все эти вещества кумулируют.

Эффективность непрямых антикоагулянтов контролируется по протромбиновому времени. Кроме того, проводятся анализы мочи; появление гематурии яв­ляется одним из признаков передозировки препаратов.

Побочные эффекты 4-оксикумаринов и производных индандиона сходны. Чаще всего это кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, уг­нетение функции печени, аллергические реакции.

Один из наиболее широко применяемых антикоагулянтов непрямого дейст­вия — варфарин. Вводится в основном внутрь, хотя имеются препараты и для внутривенных инъекций.

Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность около 100%. Для достижения максимального эффекта требуется около 4 сут. До 97% препара­та связывается с белками плазмы крови. Большая часть метаболизируется в пече­ни. Антикоагулянтной активностью метаболиты практически не обладают.

Выводятся варфарин и метаболиты преимущественно почками (~ 92%). Вос­становление свертываемости крови после прекращения введения препарата про­исходит примерно через 4 дня.

Серьезный побочный эффект — кровотечения, возникающие на фоне имею­щейся патологии либо при передозировке препарата. Локализация кровотечений весьма разнообразна (желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система, ЦНС и др.). Возможны нарушения функции печени, диспепсические расстройст­ва, лейкопения, аллергические реакции, редко некроз кожи и др. Следует также иметь в виду, что варфарин проходит через плаценту и обладает тератогенностью.

Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К .

Применяют анти коагулянты для профилактики и лечения тромбозов и эмбо­лии (при тромбофлебите, тромбоэмболии, инфаркте миокарда, стенокардии, рев­матических пороках сердца). Если нужно быстро понизить свертываемость кро­ви, вводят гепарины. Для более длительного лечения целесообразно назначать антикоагулянты непрямого действия. Нередко сначала вводят гепарины и одно­временно дают антикоагулянты непрямого действия. Учитывая, что у последних значительный латентный период, первые 2—4 дня продолжают вводить гепари­ны, затем их инъекции прекращают и дальнейшее лечение проводят только с по­мощью антикоагулянтов непрямого действия.

Противосвертывающие вещества противопоказаны при гематурии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, мочекаменной болезни с тенденцией к гематурии, при беременности. Антикоагулянты непря­мого действия следует назначать с осторожностью при патологии печени.

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Большой практический интерес представляют фибринолитические средства, способные растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия за­ключается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза. Применяются обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при ин­фаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро воз­никающих тромбах в артериях разной локализации.

Фибринолизин – протеолитический фермент, способный расщеплять петидные связи в молекуле фибрина и растворять его. Эффективен лишь в первые часы при тромбозе легких, сердца, мозга, и других органов. При тромбозе периферических сосудов эффективность его наблюдается в течение 5-7 дней.

Одним из широко применяемых фибринолитических средств является соеди­нение белковой структуры стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза). Ее проду­цируют гемолитические стрептококки группы С. Сама стрептокиназа протеолитической активностью не обладает. Она взаимодействует с профибринолизином, образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и стимули­рует переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) как втромбе, так и в плазме крови. Фибринолизин, будучи протеолитическим ферментом, растворяет фибрин. Следовательно, стрептокиназа явля­ется фибринолитиком непрямого действия. t_I/2 » 80 мин, однако эффект сохраня­ется несколько часов.

Стрептокиназа эффективна при свежих тромбах (примерно до 3 сут). Чем рань­ше начато лечение, тем благоприятнее результат. Так, при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных артерий, лучший результат дает при­менение препарата в первые 1—3 ч. Венозные тромбы лизируются лучше, чем артериальные. Особенно хорошо рассасываются тромбы, содержащие большие количества профибринолизина.

Дозируют стрептокиназу в единицах действия (ЕД), вводят обычно внутри­венно (капельно). Побочные эффекты: кровотечения, гипотензия, пирогенная' и аллергические реакции.

С учетом принципа действия стрептокиназы был создан препарат анистреплаза (эминаза) — нековалентный комплекс стрептокиназы с модифици­рованным профибринолизином (лизин-профибринолизином). Является пролекарством; в организме происходит его деацетилирование, что сопровождается активацией содержащегося в препарате профибринолизина. При этом стиму­лируется переход профибринолизина в фибринолизин. t_]/2 но фибринолитичес-кой активности равно 70—120 мин. Вводят препарат внутривенно; дозируется в ЕД. Может вызывать кровотечения, аллергические реакции и преходящую гипотензию.

Эффективным фибринолитиком прямого действия является урокиназа - фер­мент, образующийся в почках. По направленности действия аналогична стрептокиназе, но редко вызывает аллергические реакции. Лихорадка возникает у 2-3% больных. t_l/2 = 15—20 мин. Раньше урокиназу выделяли из мочи. В настоящее время препарат производят методом генной инженерии или получают из культуры эмб­риональных клеток почек человека.

В результате превращения циркулирующего в крови профибринолизина в фиб­ринолизин урокиназа, как и стрептокиназа, может вызвать системный фибринолиз. Последний обусловлен тем, что фибринолизин является неизбирательно дей­ствующей протеазой, способной метаболизировать многие белковые соединения, находящиеся в плазме крови. Это приводит к снижению в плазме уровня фибри­ногена и ряда факторов свертывания крови. Ес­тественно, что при этом содержание в крови продуктов распада фибрина и фиб­риногена нарастает.

Системный фибринолиз является причиной кровотечений при применении фибринолитиков.

Назначение фибринолитических средств требует систематического контроля фибринолитической активности крови, а также содержания в ней фибриногена и профибринолизина.

Принципиально новым типом фибринолитиков является тканевый актива­тор профибринолизина. Соответствующий препарат под названием алтеплаза (актилизе) получают методом генной инженерии. Его действие направлено преимущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и по­этому образование фибринолизина и его действие в основном ограничиваются тромбом. При этом системную активацию профибриноли­зина препарат вызывает в значительно меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа. Тканевый активатор профибринолизина обладает высокой терапев­тической эффективностью и при своевременном применении способствует река- нализации тромбированных сосудов. t_|/2 я 5 мин. Вводят препарат внутривенно, дозируют в ЕД.

Поиски новых фибринолитических средств продолжаются. Так, получены стафилокиназа  и ее рекомбинантные варианты, обладаю­щие высокой специфичностью к фибрину. Создано рекомбинантное производ­ное естественного тканевого активатора профибринолизина тенектеплаза — более стойкое соединение (t_1/2 циркуляции в крови ~ 20 мин), а также более специфичное к фибрину. Из яда особого вида змеи выделена алфимепраза, кото­рая в отличие от всех приведенных выше препаратов оказывает прямое фибрино-литическое действие.

Тканевый активатор профибринолизина является серинпротеазой. Образуется он в основном в клетках эндотелия, откуда высвобождается в циркулирующую кровь. В плазме крови находится недолго (t_|/2 = 5—8мин), так как очень быстро инактивируется специальным ин­гибитором (ингибитор активатора профибринолизина). Если образуется тромб, значительная часть тканевого активатора связывается с фибрином и становится неуязвимой для действия ингибитора. Здесь и происходит активация профибринолизина (который также связы­вается с фибрином) с образованием фибринолизина. Следует отметить, что скорость активации тканевого профибринолизина во много раз выше, чем профибринолизина, циркулирующего в кро­ви. Поэтому образование фибринолизина в основном и происходит в тромбе. Циркулирующий в крови фибринолизин в обычных условиях быстро ингибируется а₂-антиплазмином. Фибриноли­зин, связанный с фибрином (образованный в результате активации профибринолизина, локали­зованного в тромбе), не ингибируется а_;-антиплазмином и поэтому вызывает тромболитический эффект.

СРЕДСТВА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ОСТАНОВКЕ КРОВОТЕЧЕНИЙ (ГЕМОСТАТИКИ)

 СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ

Средства этой группы применяют для остановки кровотечений местно или путем резорбтивного действия.

Местно для остановки кровотечений используют тромбин (препарат есте­ственного тромбина), губки гемостатические.

К препаратам резорбтивного действия относятся витамины К_г К₃ и синте­тический заменитель витамина К₃ викасол. Указанные витамины необходимы для синтеза в печени протромбина и ряда других факторов свертывания крови. Назначают препараты при гипопротромбинемии.

Для гемостатического действия используют также желатин, фибриноген и др.

Препараты тромбина

В виде порошка тромбин получают из плазмы человеческой крови ф форме протромбина. Он превращает фибриноген в фибрин-мономер и и активирует фибринстабилизирующий фактор (XIII). Последний вызывает полимеризацию фибрина, который образует основу красного тромба. Тромбин обладает очень мощным и быстрым ферментативным действием; парентеральное введение его недопустимо, так как он вызывает свертывание крови в сосудах и множественные тромбозы. Применяется только местно в виде смоченных раствором тромбина салфеток, тампонов, а также в виде губки гемостатической (кровотечения из десен, костной ткани, операции на паренхиматозных органах и т. п.).

Фибриноген

Получают из плазмы донорской крови и выпускают в форме стерильного порошка во флаконах; приготовленный перед введением раствор опалесцирует и может содержать мелкие нерастворимые хлопья. Вводят внутривенно капельно через системы с фильтром. Показан больным с пониженным содержанием в крови фибриногена на почве заболеваний печени, применения непрямых антикоагулянтов, белкового голодания и пр. Средние дозы составляют 2-4 г в сутки под контролем свертывания крови. Профилактически его вводят перед операциями на органах, богатых тканевыми активаторами фибринолитической системы (легкие, предстательная, поджелудочная, щитовидная железы), в акушерской практике (аборты, отслойка плаценты, кесарево сечение). Фибриноген может вызвать аллергические реакции .

Местно для остановки кровотечений применяют стерильные фибринные пленки.

Противопоказания – повышенная свертываемость крови, тромбозы, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, предтромботические состояния.

Препараты витамина К

В организм витамин К поступает из двух источников: в больших количествах он содержится в зеленых листьях овощей (витамин К1 или филлохинон) и синтезируется бактериями кишечника (витамин К2 или менахинон). Всасывания витамина требует обязательного участия желчных кислот. Дефицит его часто возникает на фоне парентерального питания и комплексной антибиотикотерапии. Витамин К участвует в синтезе многих факторов крови: I, II, VII, IX, X. Нарушение его функции и избыточный дефицит этих факторов чаще возникает при передозировки непрямых антикоагулянтов. Препараты витамина К неэффективны при гемофилии.

Собственно витамин К – это собирательное название для группы производных нафтохинона с одинаковыми функциями (К1 – К7).

Промышленностью выпускаются синтетические аналоги витамина К – жирорастворимый аналог фитоменадион и водорастворимый аналог викасол. Фитоменадион хорошо всасывается из кишечника и оказывает быстрый эффект. Викасол сначала трансформируется в печени в витамины К1 и К2 и дейтсвеут медленнее, (максимальный эффект через 24 часа и более). Применяют при кровотечениях, вызванных дефицитом витамина К, при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, после ранений и операций, кровотечениях при язвенной болезни желудка, геморрое, длительных носовых кровотечениях, маточных кровотечениях и т.д.

Фитоменадион принимают внутрь по 0,01-0,02 3-4-6 раз в день (капсулы, содержащие 0,1 мл 10% масляного раствора); викасол внутрь по 0,015-0,03 в день в таблетках или внутримышечно по 0,01-0,015 в виде 1% водного раствора. Критерием эффективности служит падение протромбинового времени.

АНТИФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

При определенных состояниях активность системы фибринолиза повы­шается в значительной степени, что может стать причиной кровотечений. Это отмечается иногда после травм, хирургических вмешательств, при циррозе печени, передозировке фибринолитических вешеств, маточных кровотечениях. В этих случаях необходимо применять антифибринолитические средства. Наи­более широко используют синтетический препарат кислоту аминокапроновую (эпсилон-аминокапроновая кислота). Она тормозит превращение профиб­ринолизина в фибринолизин (по-видимому, за счет угнетения активатора этого процесса), а также оказывает прямое угнетающее влияние на фибринолизин. Хо­рошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При этом пути введения мак­симальная концентрация в крови создается через 2—3 ч. За сутки выделяется 60% вещества. При внутривенном введении элиминация идет быстрее (за 12 ч- более 80%). При этом пути введения t_1/2 « 77 мин. Выводится почками, главным обра­зом в неизмененном виде. Токсичность препарата низкая. Вводят его внутрь и внутривенно. Применение кислоты аминокапроновой требует контроля фибринолитической активности крови и содержания фибриногена. Возможны и побоч­ные эффекты (головокружение, тошнота, диарея).

Антифибринолитической активностью обладает кислота транексамовая (циклокапрон). Она угнетает активацию профибринолизина. Эффективнее кис­лоты аминокапроновой и действует более продолжительно. Вводят внутрь и внутривенно. При введении внутрь биодоступность соответствует 30—50%. Не­значительно связывается с белками плазмы (около 3%). При внутривенном вве­дении t,_/2 « 2 ч. Выводится почками.

Аналогичными с кислотой аминокапроновой механизмом действия и свойства­ми обладает препарат амбен (памба).

К средствам, угнетающим фибринолиз, относятся также ингибиторы протеалитических ферментов – контрикал, пантрипин и др. Он ин­гибирует непосредственно фибринолизин, как и ряд других протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, калликреин).

Наследсвенная недостаточность фактора свертывания крови VIII – это классическая форма гемофилии А, фактора свертывания крови IX – гемофилия В. При этих заболевания применяют факторы свертывания VIII и IX. Получают их из большого объема плазмы донорской крови в форме криопреципитатов (хранят в замороженном виде), липофильных концентратов. Выпускаются и комбинированные препараты – аутолекс и фейба, которые содержат оба фактора в активированной форме.

Лекция на тему «ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

Гормоны — это биологически активные вещества, вырабатываемые эндокрин­ными железами и специальными группами клеток в различных тканях. Они иг­рают важнейшую роль в гуморальной регуляции разнообразных функций орга­низма. Кроме того, отдельные гормоны являются нейромодуляторами.

При недостаточности желез внутренней секреции обычно назначают гормо­нальные препараты. В данном случае требуется так называемая заместительная терапия, при которой длительность применения этих препаратов определяется продолжительностью гипофункции соответствующей железы. Кроме того, ис­пользуют средства, стимулирующие выработку гормонов.

Получают гормональные препараты синтетическим путем, а также из органов и мочи животных (в последнем случае активность ряда препаратов определяется путем биологической стандартизации и выражается в единицах действия — ЕД). В настоящее время для получения гормонов широко используется метод генной инженерии. Кроме того, синтезировано значительное число производных естест­венных гормонов и их синтетических заменителей, отличающихся по строению от естественных гормонов.

Получены и антагонисты ряда гормонов, блокирующие действие послед­них на уровне соответствующих рецепторов (например, антагонисты половых гормонов).

Первичное действие гормонов локализуется на уровне цитоплазматических мембран или внутриклеточно. Одни гормоны (из группы белков и пептидов) вза­имодействуют со специфическими рецепторами, расположенными на наружной поверхности клеточных мембран. Гормоны могут влиять на захват, высвобождение и внутриклеточное распреде­ление ионов кальция, который также может выступать в качестве «посредника» между рецепторами мембран и внутриклеточными процессами.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОТАЛАМУСА И ГИПОФИЗА

Гипофиз состоит из 3 долей: передней, задней и маловыраженной средней. Передняя и средняя доли содержат железистые клетки и объединяются под на­званием «аденогипофиз». Передняя доля продуцирует адренокортикотропный, соматотропный, тиреотропный, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий и лактотропный гормоны. Их образование и освобождение регулиру­ются специальными стимулирующими рилизинг-гормонами и угнетающими гормонами (факторами) гипоталамуса. Средняя доля у некоторых млекопитающих секретирует меланоцитстимулируюшие гормоны и так­же находится под контролем гипоталамуса.

Синтез и выделение гормонов гипоталамуса и аденогипофиза регулируются по принципу обратной связи. Проявляется это в том, что активность центров ги­поталамуса и гипофиза зависит от концентрации циркулирующих в крови гормо­нов. Снижение содержания гормонов в крови стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему, а повышение сопровождается угнетающим эффектом. В задней доле гипофиза содержатся два гормона: окси­тоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон).

Гормоны гипофиза нашли применение в разных областях медицинской прак­тики. В качестве лекарственных средств начинают использовать и некоторые гор­моны гипоталамуса, регулирующие секрецию гормонов передней доли гипофиза.

Образующийся в базофильных клетках передней доли гипофиза АКТГ является полипептидом (состоит из 39 аминокислот).

Механизм действия: АКТГ взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ. В итоге это способ­ствует превращению холестерина в кортикостероиды.

Функция: АКТГ стимулирует про­дукцию надпочечниками глюкокортикоидов. В связи с этим физиологическое действие последних и АКТГ аналогично (о глюкокортикоидах см. ниже).

Препарат АКТГ кортикотропин получа­ют из гипофизов убойного скота. Дозируют в единицах действия (ЕД). В желу­дочно-кишечном тракте он разрушается. В связи с этим вводят кортикотропин внутримышечно и внутривенно. Продолжительность действия около 6 ч.

Препараты АКТГ назначают редко — с диагностической целью или после дли­тельного применения глюкокортикоидов. Смысл последнего назначения АКТГ заключается в стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении про­дукции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами. Однако следует учитывать, что длительное введение АКТГ в виде препарата кортикотропина подавляет высвобождение гипоталамического гормона, стимулиру­ющего в естественных условиях биосинтез и выделение АКТГ.

Возможны побочные эффекты: отеки, повышение артериального давления, катаболическое действие (преобладает распад белка), бессонница, задержка про­цессов регенерации и др.

Следует также иметь в виду, что кортикотропин вызывает образование анти­тел. Поэтому в настоящее время предпочитают пользоваться его синтетическим аналогом тетракозактрином (тетракозактид, синактен-депо, козинтропйн; содержит 24 аминокислоты), у которого иммуногенность выражена в небольшой степени.

Противопоказаниями к применению препаратов АКТГ являются тяжелые формы гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенная болезнь, острый эндокардит, выраженная сердечная недостаточность.

Следующий гормон передней доли гипофиза - гормон роста (соматотропин). Он представляет собой белок, включающий 191 аминокисло­ту. Гормон роста стимулирует рост скелета и все­го организма в целом. Результатом его недостаточности является карликовый рост. При его гиперсекреции до окончания роста и созревания возникает гигантизм, после прекращения роста — акромегалия. Он оказывает анаболическое действие (синтез белка преобладает над его распадом), о чем свидетельствует уменьшение выделения с мочой азотистых продуктов. Очевидно, повышается транспорт ами­нокислот в клетку и активируется синтез РНК. Задерживаются в организме также фосфор, кальций, натрий. Гормон роста может вызывать гипергликемию (диабетогенное действие). Активирует липолиз. В кро­ви увеличивается содержание свободных жирных кислот. Гормон роста выделен в очищенном виде, а также получен методом генной инженерии. Основное показа­ние к применению — карликовый рост. Вводят парентерально (в желудочно-ки­шечном тракте разрушается).

Синтезирован аналог гормона роста соматрем (включает дополнительный метионин).

Из гипоталамуса выделен и синтезирован гормон, угнетающий высвобожде­ние гипофизом гормона роста — соматостатин. Он представляет собой тетра-декапептид. Соматостатин обнаружен также в периферических тканях. Помимо подавления секреции гормона роста, он угнетает высвобождение глюкагона и мно­гих гормонов пищеварительного тракта. Осуществлен синтез соматостатина. При терапии акромегалии он оказался малопригодным, так как действует кратковре­менно (t_l/2 = 3—6 мин) и не обладает необходимой избирательностью действия (угнетает также высвобождение инсулина и глюкагона). Кроме того, он неэффек­тивен при энтеральном введении.

Выпускается синтетический аналог соматостатина октреотид (сандостатин). Он является октапептидом. Эффект его сохраняется значительно дольше, чем у соматостатина. t_l/2 ~ 100 мин. Применяется при акромегалии и некоторых опухолях. Вводят подкожно 2—3 раза в сутки. Вы­пускается октреотид пролонгированного действия — сандостатин ЛАР.

Еще более длительное действие оказывает другой синтетический аналог сома­тостатина — ланреотид. Вводят его внутримышечно 1 раз в 10—14 дней.

При акромегалии используют также дофаминомиметик бромокриптин, ко­торый угнетает избыточную продукцию гормона роста.

Гипоталамус продуцирует гормон, стимулирующий высвобождение соматотропного гормона. Структура его неизвестна.

Тиреотропный гормон (является гликопротеидом) стимулирует секрецию гор­монов щитовидной железы. Он влияет на поглощение йода щитовидной желе­зой, йодирование тирозина и синтез гормонов этой железы, а также эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина. Кроме того, тиреотропный гормон повышает васкуляризацию щитовидной железы и вызывает гипертрофию и гиперплазию ее клеток. Связывается со специфическими рецепторами на плазматической мемб­ране клеток.

Для практического применения выпускается препарат тиротропин, представ­ляющий собой очищенный экстракт передней доли гипофиза убойного скота. Активность выражается в единицах действия — ЕД (используется биологическая стандартизация). Применяется в сочетании с препаратами гормонов щитовид­ной железы  при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы. В последнем случае по степени по­глощения радиоактивного йода щитовидной железой на фоне действия тиротропина определяют, связана микседема с первичным поражением щитовидной железы или с недостаточностью гипофиза. Вводят препарат подкожно или внут­римышечно.

Гипоталамический гормон, стимулирующий высвобождение тиреотропного гормона, является трипептидом. Он выделен, установлена его структура и осуще­ствлен синтез. Соответствующий препарат, названный рифатироином (протирелин), предложено использовать с диагностической целью (для выяснения, с чем связано возникновение патологии щитовидной железы — с поражением гипота­ламуса или гипофиза), а также для повышения эффективности терапии радиоак­тивным йодом при тиреотоксикозе и раке щитовидной железы (поглощение же­лезой йода под влиянием протирелина повышается).

Передней долей гипофиза выделяется ряд гонадотропных гормонов. Половой специфичностью они не обладают.

Фолликулостимулирующий гормон (является гликопротеином) стимулирует в яичниках развитие фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках — развитие семенных канальцев и сперматогенез. В качестве препарата с фолликулостиму­лирующсй активностью используют гонадотропин менопаузный (пергонал, менотропины). Выделяют его из мочи женщин, находящихся в менопаузе. При­меняют гонадотропин менопаузный при выраженном недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов, а также при гипогонадизме гипоталамо-гипофизарного генеза у мужчин. Вводят внутримышечно.

Лютеинизирующий гормон (является гликопротеином) в яичниках способству­ет овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, а также стимулирует об­разование и высвобождение прогестерона и эстрогенов. В семенниках он стиму­лирует развитие интерстициальных клеток Лейдига (гландулоцитов яичка) и выработку ими мужского полового гормона (тестостерона). Оба гонадотропных гормона увеличивают образование нАМФ, что стимулирует синтез половых гор­монов. В качестве лекарственного препарата применяют гонадотропин хорионический (пролан, хориогонин), продуцируемый плацентой. Получают из мочи беременных женщин. Он оказывает лютеинизирующее действие. Активность его определяется методом биологической стандартизации в единицах действия (ЕД). Женщинам препарат назначают при нарушении менструального цикла, при не­которых видах бесплодия, мужчинам — при явлениях гипогенитализма, полового инфантилизма, при крипторхизме.

Вводят препарат внутримышечно. При его назначении могут возникать аллер­гические реакции.

Из гипоталамуса был выделен и затем синтезирован гормон, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов (лютеинизирующего и фолликулостиму-лирующего) — гонадорелин. Затем были синтезированы и другие агонисты (леупролид, гистрелин, нафарелин и др.), действующие подобно гонадорелину.

Следует учитывать, что характер влияния препаратов группы гонадорелина зависит от принципа дозирования. Если их вводить прерывисто, создавая волно­образный («пульсирующий») характер кривой концентрации, аналогичный на­блюдаемому в физиологических условиях, возникает стимулирующий эффект. При создании стабильной концентрации этих препаратов в крови продукция гонадо­тропных гормонов гипофиза подавляется. Гонадорелина гидрохлорид (декапептид) используют обычно для диагностики и лечения гипогонадизма. Леупролида ацетат (нанопептид) и аналогичные препараты используются для подавления секреции гонадотропных гормонов (создается постоянная концент­рация препарата в плазме крови), например при раке предстательной железы.

Синтезирован ингибитор секреции гонадотропных гормонов гипофиза, полу­чивший название даназол (данол). Это синтетический препарат, который относится к производным этинилтестостерона. Является частичным агони­стом, связывающимся с андрогенными, гестагенными и кортикостероидными ре­цепторами. Снижает функцию яичников и вызывает атрофию эндометрия в мат­ке и эктопических очагах при эндометриозе. Снижает сперматогенез. t_|/2 ~ 1,5 ч. Применяется при эндометриозе, гинекомастии, маточных кровотечениях.

Лактотропный гормон стимулирует развитие молочных желез и лактацию. Имеет белковую структуру. Продукция его регули­руется гипоталамусом. Кроме того, имеется гормон, угнетающий высвобождение лактотропного гормона. Препарат лактотропного гормона лактин получают из гипофизов убойного скота. Назначают его для повышения лактации в послеродовом периоде.

Меланоцитстимулирующие гормоны, продуцируемые у человека в основном аде-ногипофизом, улучшают остроту зрения, адаптацию к темноте. Связано это с их стимулирующим влиянием на чувствительные клетки сетчатки. Лекарственный препарат меланоцитстимулирующих гормонов интермедин получают из гипофи­зов убойного скота. Применяют в офтальмологии при дегенеративных пораже­ниях сетчатки, гемералопии и ряде других патологических состояний. Дозируют в единицах действия (ЕД). Применяют чаще путем закапывания в полость конъ­юнктивы (иногда инъецируют субконъюнктивально или вводят методом элект­рофореза). Однако функция у человека меланоцитстимулирующих гормонов не­достаточно ясна.

Из аденогипофиза выделен и ряд других гормонов. Большой интерес представ­ляют липотропные гормоны (они мобилизуют жиры из депо, а также обладают дру­гими эффектами).

Гормоны задней доли гипофиза окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон) являются пептидами. Получены синтетическим путем. Основной эффект окситоцина — его стимулирующее влияние на миометрий; особен­но чувствителен миометрий к окситоцину в последний период беременности и в течение нескольких дней после родов. Инактивируется в организме окситоциназой. Применяют лекарственный препарат окситоцин для стимуляции родов и остановки послеродовых кровотечений, а также для стимуляции лактации. Окситоцин выпускается в чистом виде (дозируют в единицах дей­ствия — ЕД, вводят внутримышечно и внутривенно), а также содержится в препа­рате питуитрине (водный экстракт задней доли гипофиза).

Синтетическим производным окситоцина является дезаминоокситоцин (сандопарт, демокситоцин). В отличие от окситоцина он устойчив к действию ферментов и оказывает более длительный эффект. Применяют трансбуккально.

Вазопрессин (антидиуретический гормон) взаимодействует со специфически­ми V-рецепторами. Вазопрессин обладает двумя основными свойствами: 1) регулиру­ет реабсорбцию воды в дистальной части нефрона; 2) оказывает стимулирующее влияние на гладкую мускулатуру.

Основной его эффект — влияние на обмен воды. Увеличивая проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубок, вазопрессин способствует реабсорбции воды и, следовательно, умень­шению (нормализации) повышенного диуреза.

Влияние на гладкие мышцы, в частности, сосудов проявляется только при использовании вазопрессина в очень боль­ших дозах (в сотни раз превышающих необходимые для антидиуретического дей­ствия). Повышение артериального давления связано с прямым влиянием на рецепторы мышц артериол и капилляров. В больших дозах вазопрессин оказывает стимулирующее воздействие на гладкие мышцы кишечника и повышает сократительную активность миометрия. Неберемен­ная матка и матка в ранние сроки беременности более чувствительны к вазопрессину, чем к окситоцину. С увеличением срока беременности наблюдаются обратные соотношения: повышается эффективность окситоцина и падает — вазопрессина.

Показано, что вазопрессин в ЦНС играет роль нейромедиатора и нейромодулятора. Способствует высвобождению из передней доли гипофиза кортикотропина. Кроме того, вазопрессин стимулирует агрегацию тромбоцитов и повышает концентрацию VIII фактора свертывания крови.

Лекарственный препарат вазопрессин действует кратковременно (30 мин—2 ч). Разрушается в организме аминопептидазами. Продукты превращения выводятся почками. Созданы производные вазопрессина с более высокой антидиуретичес­кой активностью и ничтожным вазоконстрикторным действием (десмопрессин). Получены также препараты с преимущественно вазопрессорным эффектом (фелипрессин и др.).

Основное показание к применению — несахарный диабет. С этой целью ис­пользуют вазопрессин (подкожно, внутримышечно; дозируют в единицах дей­ствия — ЕД), питуитрин и адиурекрин (сухой питуитрин; вводят интраназально), а также новые препараты типа десмопрессина.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЭПИФИЗА

В эпифизе (шишковидная или пинеальная железа) содержатся различные био­логически активные соединения, в том числе многие пептиды. Основным гормо­ном эпифиза считают мелатонин. Образуется он в клетках эпифиза (пинеалоцитах) из серотонина, в связи с чем его можно отнести к производным аминокислот (триптофана).

Основная функция мелатонина, по-видимому, заключается в переработ­ке информации о внешней освещенности для последующей регуляции биоло­гических суточных (циркадных) ритмов. У человека максимальные количества мелатонина проду­цируются ночью. Следовательно, при понижении интенсивности световой сти­муляции сетчатки глаза синтез мелатонина возрастает. Суточная регуляция поведенческих и физиологических реакций дополняется влиянием мелатони­на на сезонную активность репродуктивной системы. Мелатонин обладает уме­ренным снотворным эффектом, снижает температуру тела, угнетает высвобож­дение лютеинизирующего гормона. У мелатонина выражено нормализующее влияние на суточный ритм (особенно на сон) при резком изменении времен­ных поясов (например, при авиаперелетах на большие расстояния). Кроме то­го, у него обнаружены антиоксидантная активность, иммуностимулирующее действие.

Эффекты мелатонина проявляются при его взаимодействии со специфичес­кими мелатониновыми рецепторами. Они обнаружены в значи­тельных количествах в супрахиазматических ядрах, в сетчатке глаза. Кроме того, они локализуются в паравентрикулярном ядре таламуса, переднем гипоталамусе, в ряде других областей головного мозга, а также в некоторых периферических тканях (например, в половых железах), в лимфоцитах.

Препараты мелатонина (мелаксен) используют в основном для регуляции биоритма при дальних авиаперелетах. Проявляется это нормализацией цикла сон-бодрствование. Основной эффект обусловлен адаптацией гормональной актив­ности эпифиза к быстрой смене часовых поясов. Препарат назначают вечером (внутрь или сублингвально). Он хорошо и быстро всасывается из пищеваритель­ного тракта. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Быстро мета­болизируется. Из побочных эффектов возможны сонливость после пробуждения, небольшие отеки.