Средства, влияющие на тромбообразование, классифицируют следующим образом.

I. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза

1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

3. Фибринолитические средства (тромболитические средства)

II. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

1. Средства, повышающие свертывание крови

а) для местного применения

б) системного действия

2. Антифибринолитические средства

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА

Данная группа препаратов имеет широкое применение в медицинской прак­тике. Она используется при лечении тромбофлебитов, в комплексной терапии инфаркта миокарда, для профилактики тромбоэмболии, при нарушениях микро­циркуляции и т.д. Средства, препятствующие тромбообразованию, могут действо­вать на различных этапах этого процесса. Так, они могут влиять на агрегацию тром­боцитов и эритроцитов, на образование нитей фибрина, на процесс фибринолиза. Кроме того, действие их может быть направлено на гемодинамику, морфофункциональное состояние сосудистой стенки, химический состав плазмы крови.

СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ (АНТИАГРЕГАНТЫ)

Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой тромбоксан—простациклин. Оба соединения образуются из циклических эндопероксидов, являющихся продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты, и действуют соответственно на тромбоксановые и простациклиновые рецепторы.

Тромбоксан А₂ повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выражен­ную вазоконстрикцию. Синтезируется он в тромбоцитах. Механизм повышения агрегации тромбоцитов, очевидно, связан со стимуляцией фосфолипазы С вследствие активирующего влияния тромбоксана на тромбоксановые рецепторы и таким путем повышается содержание в тромбоцитах Са²⁴. Тромбо­ксан — соединение очень нестойкое (t_1/2 = 30 с при 37 °С).

Наряду с тромбоксаном к числу стимуляторов агрегации тромбоцитов отно­сятся также коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин, простаглан­дин Е₂, катехоламины.

Прямо противоположную роль играет простациклин. Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Это наибо­лее активный эндогенный ингибитор агрегации тромбоцитов. В больших концен­трациях он угнетает адгезию (прилипание) тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов (препятствует их взаимодействию с коллагеном). Синтези­руется простациклин в основном эндотелием сосудов; наибольшее его количество содержится в интиме сосудов. Простациклин циркулирует также в крови. Основ­ное его действие заключается в том, что он стимулирует простациклиновые ре­цепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного Са²⁺ снижается).

Помимо простациклина, агрегацию понижают простагландины и D, окись азота (NO), гепарин, АМФ, аденозин, антагонисты серотонина и др.

Для практических целей большое значение имеют средства, препятствующие агрегации тромбоцитов.

Действуют они в следующих направлениях:

I. Угнетение активности тромбоксановой системы

Снижение синтеза тромбоксана: ингибиторы циклооксигеназы - кислота ацетилсалициловая

II. Повышение активности простациклиновой системы

1. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов - абциксимаб, тирофибан

2. Средства, блокирующие рецепторы тромбоцитов и препятствую­щие стимулирующему действию на них АДФ - тиклопидин, клопидогрел

IV. Средства разного типа действия (дипиридамол, антуран).

КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ(АСПИРИН) - наиболее популярный антиагрегант. В дозах 75 — 150 мг в сутки она ацетилирует и необратимо ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, при этом последовательно нарушается синтез циклических эндопероксидов и тромбоксана А2. Для ингибирования ЦОГ в эндотелии сосудов необходимы большие дозы препарата вследствие низкой чувствительности фермента.

В итоге при действии кислоты ацетилсалициловой уменьшается количество мощного стимулятораагрегации — тромбоксана А2, и остается неизмененным уровень ингибитора агрегации — простациклина. После однократного приема исходное содержание тромбоксана А2 восстанавливается через 7 — 10 дней, когда в кровь поступают новые тромбоциты из костного мозга.

Кислота ацетилсалициловая обладает также свойствами антикоагулянта. Она уменьшает в крови концентрацию факторов свертывания.

Кислоту ацетилсалициловую в дозах 75 — 325 мг/сут. назначают с лечебной и профилактической целями при различных формах ишемической болезни сердца (острый инфаркт миокарда, нестабильная и стабильная стенокардия, безболевая ишемия, состояние после аортокоронарного шунтирования), ишемическом инсульте, транзиторных ишемических атаках, фибрилляции предсердий, облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, венозных тромбозах и легочных эмболиях, после операции протезирования клапанов сердца. Пациенты, которые на момент развития инсульта уже некоторое время принимали кислоту ацетилсалициловую, имели вдвое больше шансов на выживание.

У детей кислоту ацетилсалициловую применяют при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови совместно с гепарином.

Для кардиологической практики выпускают препарат АСПИРИН КАРДИО(таблетки, содержащие 100 или 300мг кислоты ацетилсалициловой).

Самыми частыми побочными эффектами кислоты ацетилсалициловой являются желудочно-кишечные расстройства, связанные с ее раздражающим влиянием на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Кислота ацетилсалициловая может вызывать тромбоцитопению, лейкопению, гемолиз, апластическую или макроцитарную анемию, бронхоспазм, бронхиальную астму, анафилаксию, обратимое поражение печени, гаперкальциемию, обострение подагры, учащение приступов вазоспастической вариантной стенокардии.

Кислота ацетилсалициловая противопоказана при индивидуальной непереносимости, гемофилии, указаниях в анамнезе на желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву или другие потенциальные источники желудочно-кишечного и урогенитального кровотечения, тяжелой почечной недостаточности, гипопротромбинемии, тромбоцитопении, анемии, ангионевротическом отеке в анамнезе, тяжелых заболеваниях печени, бронхиальной астме, полипах носа, беременности, кормлении грудным молоком.

Абциксимаб (реопро) — неконкурентный блокатор гликопротеиновых рецепто­ров тромбоцитов. Он препятствует связыванию с этими рецепторами фибриногена и ряда других соединений. Благодаря этому препарат уменьшает аг­регацию тромбоцитов и последующее образование тромбов. Максимальный антиагрегантный эффект наблюдается при связывании не менее 80% гликопротеи­новых рецепторов. Препарат обладает также антикоагулянтной активностью.

Абциксимаб является фрагментом специальных моноклональных антител. Вводят его внутривенно одномоментно или путем инфузии. Связывание с ре­цепторами происходит быстро (через 5—30 мин). Максимальный эффект разви­вается примерно через 2 ч. После прекращения введения препарата выраженный эффект продолжается до 1 сут, а остаточные явления блокады гликопротеиновых рецепторов могут сохраняться более 10 дней.

Используют при хирургических вмешательствах на коронарных сосудах при стенокардии, инфаркте миокарда. Нередко комбинируют с гепаринами, а также с фибринолитиками.

Из побочных эффектов наиболее часто отмечается повышенная кровоточи­вость разной локализации. Возможны аллергические реакции, тромбоцитопения, гипотензия, брадикардия, диспепсия и др.

Дальнейшие поиски антагонистов гликопротеиновых рецепторов были направ­лены на создание препаратов, получаемых путем химического синтеза. Сейчас известен ряд таких антиагрегантов для внутривенного и энтерального введения. Одним из них является циклический пептид эптифибатид (иптегрилин). Он специфично связывается с гликопротсиновыми рецепторами, препятствуя взаимодействию с ними фибриногена. Вводится внутривенно. Действует быст­рее и менее длительно, чем абциксимаб. После прекращения инфузии эффект проходит через 2—8 ч; t_l/2 ~ 1,5—2,5 ч. Около 25% вещества связывается с белками плазмы крови. Частично метаболизируется в печени. 40—50% выделяется почка­ми, в основном в неизмененном виде.

К группе конкурентных блокаторов гликопротеиновых рецепторов относится также непептидное соединение тирофибан (аграстат). Механизм снижения агрегации тромбоцитов и показания к применению аналогичны таковым для абциксимаба. Препарат вводят внутривенно. Действует он менее продолжительно, чем абцик­симаб. После прекращения инфузии агрегация тромбоцитов восстанавливается через 4—8 ч. Метаболизируется в небольшой степени. t_]/2 = примерно 2 ч. Выделя­ется преимущественно в неизмененном виде почками (65%) и кишечником (25%).

Синтетические препараты также могут вызывать кровоточивость, тромбоцитопению, аллергические реакции.

Вторая группа веществ (тиклопидин, клопидогрел) действует по иному прин­ципу.

ТИКЛОПИДИН(ТАГРЕН, ТИКЛИД) — является антагонистом рецепторов АДФ на мембране тромбоцитов, значительно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ, а также препятствует агрегации при действии малых концентраций коллагена, тромбина, серотонина, адреналина и ФАТ. Ингибирует фосфолипазу С и уменьшает освобождение ионов кальция; увеличивает в тромбоцитах уровень цАМФ, устраняя тормозящее действие АДФ на активность аденилатциклазы. Тиклопидин улучшает эластичность эритроцитов, уменьшает вязкость крови и содержание фибриногена, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток в интиме сосудов. Антиагрегантный эффект тиклопидина возникает через 24 — 48 ч после приема внутрь и достигает максимума спустя 3 — 5 дней. Он сохраняется в течение трех дней после прекращения терапии. Тиклопидин эффективен для вторичной профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта у пациентов с нестабильной стенокардией и нарушениями мозгового кровообращения. Этот антиагрегант применяют также при диабетической микроангиопатии и перемежающейся хромоте.

Тиклопидин оказывает нежелательное действие у 50 — 60 % больных. Он вызывает диспепсию, желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву желудка, лейкопению, тромбоцитопению (в первые 3 — 4 мес. лечения необходимо проводить анализ крови каждые две недели), повышает в крови активность ферментов печеночного происхождения. Препарат следует отменять за 10 — 14 дней до операции, чтобы уменьшить опасность кровотечений. Тиклопидин противопоказан при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелых заболеваниях печени и системы крови, кровотечениях, беременности, кормлении грудным молоком, детям до 18 лет.

КЛОПИДОГРЕЛ(ПЛАВИКС) в шесть раз сильнее тиклопидина подавляет активацию и агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокируя рецепторы АДФ.

Торможение агрегации начинается через 2 ч после приема клопидогрела внутрь в дозе 400 мг, максимальное действие развивается через 4 — 7 дней курсовой терапии в дозах 50 — 100 мг/сут. Агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов (7 — 10 дней). Препарат препятствует образованию атеросклеротических бляшек. Биодоступность клопидогрела составляет 50 %, связь с белками плазмы — 94 — 98 %. Клопидогрел назначают внутрь для профилактики инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоза периферических артерий, сердечно-сосудистой смерти у больных атеросклерозом, в недавнем времени перенесших инфаркт миокарда или ишемический инсульт. Клопидогрел реже тиклопидина вызывает гастроинтестинальные события, кровотечения, лейкопению, тромбоцитопению, кожные высыпания. Противопоказания к применению клопидогрела такие же, как у тиклопидина.