Анатомо-физиологические данные надпочечных желез

Практическое занятие №8

“Хроническая недостаточность коры надпочечных желез. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, профилактика и лечение. Острая недостаточность коры надпочечных желез. Гормонально-активные опухоли надпочечных желез”

Содержание темы

Хроническая недостаточность коры надпочечных желез. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, профилактика и лечение. Острая недостаточность коры надпочечных желез. Гормонально-активные опухоли надпочечных желез

Анатомо-физиологические данные надпочечных желез

Надпочечники – парные эндокринные железы, есть правый и левый надпочечники. Надпочечники представляют собой комплекс, что состоит из двух эндокринных желез - коры и мозгового вещества, что имеют разное эмбрионное происхождение, разную гистологическую структуру и синтезируют разные типы гормонов.

Пробковое вещество (кора надпочечников) формируется из мезодермальных клеток, расположенных вблизи зачатка половых желез и почек. Мозговое вещество является производным ектодермальных клеток нервного гребня. У плода фетальные надпочечники по размерам больше почек. В постнатальному периоде начинает формироваться постоянная кора надпочечников, и к в третьем году жизни четко определяются 3 зоны коры надпочечников: клубочкова, пучковая и сетчатая, которая граничит с мозговым слоем.

У взрослого человека надпочечники имеют форму треугольников розмером 4х2х0,3 см и массу около 5-7 г. На долю коры приходится около 80% массы надпочеников.

Мозговой слой надпочечников(как и симпатичная нервная система) является производным нервного гребня, имеют нейроектодермальное происхождение, являются местом образования катехоламинов, к которым относят дофамин, норадреналин и адреналин.

Наднирники секретируют кортикостероиды, которые состоят из 21 атома углерода. Стероидные гормоны разделяют на четыре группы: глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены и естрогени.

Предшественником стероидных гормонов является холестерин, часть которого у надпочечников человека составляет до 10% сырой массы. Большая часть холестерина (80-90%) связана с жирными кислотами, эфиры холестерина сосредоточены в липидных каплях цитоплазмы. Свободный холестерин составляет лишь 10% его общего содержания в надпочечниках, локализуется главным образом в ендоплазматических мембранах и митохондриях. Пополнение запасов холестерина находится под контролем АКТГ.

АКТГ регулирует скорость стероидогенеза в надпочечниках, изменяя метаболизм холестерина и его перераспределение как внутри клетки, так и в митохондриях. Внутриклеточный транспорт холестерина осуществляется микроворсинчатой системой.

Биосинтез кортикостероидов начинается в митохондриях, где от холестерина под воздействием фермента десмолазы Р450scc происходит откололо боковой цепи с 6 атомов углерода с образованием прегненолона, полицыкличные соединения из 21 атома углерода.

Прегненолон, что образовался из холестерина у кристах митохондрий, является предшественником для большинства кортикостероидов. Последующая трансформация глюкокортикоидов происходит в гладком ендоплазматичному ретикулуме и блестящем. С прегненолона при участии фермента 17a-гідроксилази-Р450с17 происходит 17a-гідроксилювання с образованием 17-а-гидроксипрегненолона (кортизола).

Фермент 21-гідроксилаза-Р450с21 обеспечивает последующее гидроксилиревание в 21-м положении с образованием кортикостерона. Фермент 11b-гідроксилаза-Р450с11 контролирует следующее гидроксилиревание в 11-м положении с образованием кортизона (11-дегидрокортизола). Данные метаболіти, возникающие в результате последовательных реакций гидроксилиревание, представленные в пучковой и частично в сетчатой зонах коры надпочечников.

Биосинтез минералокортикоидов контролирует фермент Р450-aldo (альдостеронсинтаза), который присутствует только в клубочковой зоне. Поэтому минералокортикоиды (альдостерон) образуются только в клетках клубочковой зоны. Под контролем фермента Р450-aldo находятся все три последних этапа синтеза альдостерона - образование из 11-дезоксикортикостерону кортикостерона, 18-гидроксикортикостерона и альдостерона (18-оксикортикостерон). Функции альдостеронобразующих клеток лишь частично находятся под контролем АКТГ.

Образование андрогенов в коре надпочечников осуществляется в ее сетчатом слое и частично в пучковой зоне путем конверсии 17-а-гидроксипрегненолона в С-19 стероиды, к которым относится дегидроепиандростерон и дегидроепиандростерона сульфат. Андростендион образуется с 17-а-гидроксипрогестерона при участии фермента 17,20-десмолази. Андростендион может конвертироваться в тестостерон. У мужчин тестостерон надпочечного происхождения является лишь небольшой частью от общего уровня тестостерона, что циркулирует в крови и экскретируетса с мочой.

Под воздействием АКТГ в тканях надпочечников происходит повышение синтеза ДНК и РНК, увеличиваются размеры клеток, объем ядер, гипертрофируются ядерца и пластинчатый комплекс, растет число липидных включений и митохондрий, увеличивается объем гладкой и блестящей ендоплазматической сети, образуются и активируются ферменты, что определяют скорость стероидогенеза (холестеринестераза, десмолаза Р 450-scc и др.).

Биологически активными глюкокортикоидами в порядке уменьшения активности является кортизол, кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол и 11-дегидрокортикостерон. Во время надпочечниками секретируеться 18-20 мг кортизола.

Кортизол, что поступает в кровообращение, связывается a-2-глобулином (кортикостероидсвязывающий глобулин, или транскортин). Более 95% кортизола крови связано с транскортином и находится в постоянном равновесии со свободной фракцией гормона, что осуществляет биологический эффект. Вместе с этим кортизол связывается также с альбуминами, которые имеют к нему низкую активность в сравнении с транскортином.

В клубочках почек фильтруется лишь свободный кортизол, около 90% которого реабсорбируеться в почечных канальцах, а другая часть – около 330 нмоль (120 миллиграмм) – екскретируеться с мочой на протяжении суток.

Основным местом обмена кортизола является печенка, но почки, кишечник и легкие также принимают участие в обмене кортикостероидов. Период полураспада кортизола составляет 80-110 мин.

Секреция кортизола, как и АКТГ, имеет характерный суточный ритм. Максимум секреции приходится на утренние часы (6-8 ч).

Глюкокортикоиды являются важными, жизненно необходимыми гормонами, которые принимают участие в регуляции обмена веществ в организме:

- повышают концентрацию глюкозы в крови за счет резкого увеличения глюконеогенеза в печенке и снижения утилизации глюкозы на периферии (контринсулярное действие, периферический антагонизм действия инсулина);

- выявляют катаболическое действие на обмен белков и жиров – активируют их распад и тормозят синтез;

- активация липоиза в жировой ткани приводит к высвобождает в сыворотку крови глицерина, свободных жирных кислот и других липидов (гиперлипидемии и гиперхолестеринемии).

- подавляют все компоненты воспалительной реакции и являются природными противовоспалительными факторами;

- совместно с альдостероном, катехоламинами и другими вазоактивными пептидами принимают участие в поддержке нормального артериального давления, потенцируют в основном влияние катехоламинов на стенку сосудов. Кроме того, при этом увеличивается образование ангиотензиногена, который превращается в ангиотензин, выявляет собственное пресорное действие и одновременно стимулирует секрецию альдостерона;

- повышают диурез, стимулируя скорость клубочковой фильтрации и уменьшая реабсорбцию воды (вероятно, в результате притеснения образования антидиуретического гормона).

Кортизол имеет небольшую минералокортикоидную активность - усиливает реабсорбцию натрия в обмен на ионы калия в дистальных отделах канальцев почек, что приводит к задержке натрия в организме, увеличению объема внеклеточной жидкости и гипокалиемии.

Кортизол является основным кортикостероидом, что осуществляет контроль секреции кортиколиберина и АКТГ.

Биологически активными минералокортикоидами в порядке уменьшения активности является альдостерон, дезоксикортикостерон, 18-оксикортикостерон и 18-оксидезоксикортикостерон. Альдостерон способствует задержке в организме натрия и воды, стимулирует выделение калия, а также выявляет слабое глюкокортикоидное действие.

Альдостерон, что секретируется надпочечникамим связывается со специфическими цитоплазматическимии рецепторами эпителиальных клеток дистальных отделов канальцев почек. Альдостерон-рецепторний комплекс затем перемещается в ядро и связывается с ядерными рецепторами, вызывая стимуляцию мРНК и синтез белка-фермента, который осуществляет повышенное выделение калия и задержку натрия, обеспечивая обмен ионов натрия на калий в дистальных отделах канальцев.

В сетчатом слое коры надпочечников происходит секреция половых гормонов (андрогенов и естрогенов).

Катехоламины образуются в хромафинных клетках мозгового слоя надпочечников, ЦНС, адренергических симпатичных волокнах постганглионарных нейронов. Катехоламины одновременно являются и гормонами, и нейротрансмиттерами, которые играют ведущую роль в регуляции функционирования сердечно-сосудистой системы.

Начальным продуктом для образования катехоламинов является тирозин. Сначала в митохондриях хромаффинных клеток происходит гидроксилиревание тирозина при участии фермента тирозингидроксилазы с образованием дигидроксифенилаланина (ДОФА). Активность тирозингидроксилазы и гидроксилирывания тирозина является основным звеном в биосинтезе катехоламинов, лимитирующей его скорость. ДОФА является предшественником катехоламинов, не имеет биологической активности, но легко проходит через гематоенцефалический барьер.

Посредством ДОФА-декарбоксилази ДОФА превращается в дегидроксифенилетиламин (дофамин). Декарбоксилиевание ДОФА и образование дофамина осуществляется в цитоплазме, где в растворенном виде присутствует ДОФА-декарбоксилаза и другие ферменты, необходимые для этого этапа биосинтеза катехоламинов.

Дофамин попадает в гранулы хромаффинных клеток или терминалы аксонов и в присутствии фермента дофамин-b-оксидази превращается в норадреналин. Дальше норадреналин опять выходит в цитоплазму и посредством фермента норадреналин-N-метилтрансферази трансформируется в адреналин, который повторно поглощается гранулами.

Гранулы выполняют следующие специфические функции: поглощают дофамин из цитозола клетки и конвертируют его в норадреналин; гранулы являются местом “складирования” адреналина и норадреналина; оберегают их от действия моноаминоксидазы и разрушения; в ответ на нервную стимуляцию высвобождают катехоламины в кровь. При этом гранулы функционируют как тканевые буферные системы для катехоламинов; эту их функцию можно сравнить с функцией транспортных белков сыворотки крови для тироидных гормонов и кортикостероидов.

Высвобождает катехоламинов как из мозгового слоя надпочечников, так и из окончаний симпатичной нервной системы происходит под воздействием таких физиологичных стимуляторов, как стресс, физическая и психическая нагрузка, повышение уровня инсулина в крови, гипогликемия, гипотония и др. Высвобождает катехоламинов происходит при участии ионов Са2+, который поступает в клетку или в окончание симпатичной нервной системы. Катехоламины, которые поступают в кровь, достигают периферических тканей, где накапливаются или метаболизируються прямо пропорционально симпатичной иннервации тканей.

Хроническая недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона)

Хроническая недостаточность надпочечников - заболевание, обусловленное резким снижением образования гормонов коры надпочечников.

Впервые хроническую недостаточность коры надпочечников, вызванную туберкулезным поражением, в 1855 году описал английский клиницист Томас Аддисон.

Хроническая надпочечная недостаточность чаще встречается у мужчин в возрасте 20-40 лет; соотношение мужчин и женщин, что страдают на это заболеванием - 2:1.

Этиология

Первичная форма может быть связана с поражением пробкового вещества надпочечников деструктивными процессами разного происхождения или с прогрессирующей атрофией надпочечников аутоимунного генезиса. Развитие вторичной формы болезни чаще связано с гипоплазией или атрофией пробкового вещества надпочечников, вызванного первичным поражением гипоталамо-гипофизарной системы, что приводит к недостаточной секреции кортикотропина гипофизом.

Раньше основной причиной хронической недостаточности надпочечников была туберкулезная инфекция, на ее часть приходилось до 80% всех случаев заболевания.

На это время приблизительно в 50-65% случаев первичная хроническая недостаточность надпочечников возникает в результате аутоимунного адреналита.

Часто у одних и тех же больных рядом с наличием аутоантитела к клетке коры надпочечников оказываются антитела к островкам поджелудочной железы. Аутоимунное поражение коры надпочечников часто встречается как компонент аутоимунного полигландулярного синдрома І и II типа.

Аутоимунний полигландулярний синдром І типу развивается в детском возрасте (около 10-12 лет) и включает гипопаратироз, недостаточность надпочечников в и кандидоммкоз. Часто указанная недостаточность перечисленных желез соединяется с гипогонадизмом, пернициозною анемией, аллопецией, витилиго и хроническим активным гепатитом.

Аутоимунний полигландулярный синдром II типа наблюдается у взрослых, обычно после 20-летнего возраста и характеризуется триадой: сахарный диабет, аутоимунное заболевание щитообразной железы и надпочечная недостаточность. При аутоимунному полигландулярному синдроме II типа установленная ассоциация с генами системы HLA-DR3 и DR4, тогда как при аутоимунному полигландулярному синдроме И типа такой ассоциации нет.

Синдром Шмидта характеризуется аутоимунным поражением надпочечников, щитообразной и половых желез.

При туберкулезном поражении надпочечники могут быть увеличены, однако они чаще сморщены, фиброзированы, лишь при микроскопии удается выявить небольшие участки гиперплазии клеток коры надпочечников. В патологический процесс вовлекается мозговой слой надпочечников, который может быть полностью разрушенным.

Другие патологические процессы (бластомикоз, амилоидоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз, гемохроматоз и др.) при двухстороннем поражении коры надпочечников являются причиной хронической недостаточности надпочечников в 10% случаев. Первичная хроническая недостаточность коры надпочечников достаточно редко связанная с амилоидной дегенерацией коры надпочечников, тромбозом сосудов надпочечников, геморрагиями, поражением при гнойных процессах, бруцеллезе, глистной инвазии, кокцидиомикозы, гистоплазмозе, сифилисе, двусторонних опухолях надпочечников или метастазах в надпочечник, бронхогенного раке или раке молочных желез, после двусторонней адреналектомии по поводу опухолей надпочечников и болезни Иценко-Кушинга.

Вторичная форма хронической недостаточности коры надпочечников чаще всего обусловлена воспалительными заболеваниями головного мозга и его оболочек (энцефалит, арахноидит). Болезнь Аддисона может также возникнуть в результате длительной кортикостероидной терапии при ревматизме, коллагенозах, болезнях крови, бронхиальной астме, в результате чего возникает нарушение функционирования системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников, что приводит к гипоплазии и атрофии коры надпочечников.

Патогенез

Поражение коры надпочечников приводит к снижению образование глюкокортикоидов, в меньшей степени минералокортикоидов и андрогенов. Дефицит гормонов вызывает сложные нарушения обменных процессов в организме, а также функционального состояния многих органов и систем.

Дефицит глюкокортикоидов вызывает тяжелое нарушение углеводного обмена. Снижается активность процессов глюконеогенеза, в интервалах между едой возникают эпизоды гипогликемии. Не осуществляется анаболический эффект глюкокортикоидов на печенку - снижаются запасы гликогена в печенке, основному "депо" углеводов в организме. Даже на фоне углеводной нагрузки уровень глюкозы в крови остается низким - плоская гликемическая кривая. Низкий уровень глюкозы в тканях вызывает дистрофичные изменения и разнообразные функциональные нарушения - в частности мускульную слабость и адинамию.

Недостаточность глюкокортикоидов вызывает притеснение синтеза белков в печенке, снижение активности внутриклеточных ферментов, замедляется еритропоез и лейкопоез, уменьшается адаптация к стрессовым ситуациям и к инфекциям. Замедление анаболических процессов вызывает уменьшения объема мышц, разнообразные дистрофичные и дисрегенераторные изменения во внутренних органах.

Недостаточность минералокортикоидов вызывает усиленную потерю натрия, дегидратацию, уменьшение объема циркулирующей крови (потеря 1 ммоль натрия с мочой ведет к выделению 6,5-8,5 мл воды, дополнительная потеря воды на сутки может составить на 300-850 мл). Уменьшение содержания натрия в стенках артериол снижает пресорное действие других вазоактивных веществ (норадреналина и др.). Снижение содержания натрия в плазме вызывает снижение осмотического давления, уменьшение объема циркулирующей крови, что также ведет к снижению артериального давления.

Недостаточность андрогенов вызывает нарушение функции половых желез, ухудшает анаболические процессы. Сочетание этих нарушений с дегидратацией, уменьшением содержания гликогена в мышцах, анорексией, гипоплазией и атрофией мышц ведет к прогрессирующей потере массы тела. Уменьшения синтеза минерало- и глюкокортикоидов, а также андрогенов приводит к нарушениям функции сердечно-сосудистой, пищеварительной, гепатобилиарной систем и почек.

Клинические проявления

Больные, как правило, не могут определить время начала заболевания и указывают на постоянно прогрессирующую общую и мускульную слабость, что усиливается до конца дня.

1. Артериальная гипотония оказывается в 88-90% больных и является одним из ранних проявлений хронической надпочечной недостаточности. Снижается и диастолическое давление, и систолическое - до 80/60 мм рт.ст. и ниже. В частных случаях диастолическое давление может быть в норме. При наличии сопутствующей гипертонической болезни или у больных после двусторонней адреналектомии по поводу болезни Иценко-Кушинга наблюдается нормальный или повышенное артериальное давление. Артериальная гипотония клинически оказывается прогрессирующей слабостью, головокружениями, эпизодами обморока.

Независимо от величины артериального давления у больных наблюдается ортостатическая гипотензия (симптом Шеллонга).

Нарушение всех видов обмена приводит к глубоким дистрофичным изменениям в миокарде, при этом снижается сократительная способность миокарда, уменьшается сердечный выброс. Часто наблюдается тахикардия. Пульс мягок, мал.

На ЭКГ определяется снижение вольтажа зубцов, снижение интервала S-Т, удлинение интервала Р-Q, Q-Т, расширение комплекса QRS, снижение зубца Т.

2. Психическая астенизация - выраженная общая слабость, недомогание, быстрая утомляемость, апатия, потеря интереса к жизни, депрессивные реакции. Вместе с этим возможные эпизоды повышенной раздражительности вплоть до развития психоза. Снижается интеллектуальная работоспособность, память, способность к концентрации внимания. Ночной сон не приносит улучшения самочувствия. Пациенты не могут вести нормальный образ жизни, даже обычные нагрузки для них непосильные. При выраженной декомпенсации больные не могут утром встать из кровати.

Нападения гипогликемии развиваются в результате снижения секреции кортизола, уменьшения глюконеогенеза, истощение запасов гликогена в печенке. Гипогликемия оказывается в виде нападений, что характеризуются резкой слабостью, раздражительностью, психотическими реакциями, ощущением голода, потливостью. Такие нападения обычно развиваются утром натощак или после длительного перерыва между едой.

Психоэмоциональные нарушения обусловлены частыми гипогликемиями и высоким уровнем АКТГ. Заместительная терапия нормализует функцию ЦНС и перечисленные симптомы уменьшаются прямо пропорционально к нормализации уровня кортизола в крови

3. Физическая астенизация - мускульная слабость. Снижается мускульная сила и объем мышц, развиваются дистрофичные изменения в миофибриллах. Диселектролитные нарушение, обезвоживание, артериальная гипотония, снижение образования белка и гликогена в мышцах, уменьшения образования макроэргов в тканях и снижения утилизации кислорода тканями являются причиной адинамии и астении.

Рядом с общей слабостью оказывается снижение массы тела.

Исхудание происходит как за счет дегидратации, так и в результате снижения аппетита и присоединения тошноты и рвоты. Снижается масса тела в результате резкого притеснения анаболических процессов с уменьшением количества мускульной ткани и потери жидкости. Скорость исхудания может быть разной.

4. Гиперпигментация кожи и слизевых оболочек

Меланодермия - специфический симптом первичного поражения надпочечников, симптом никогда не наблюдается при вторичной недостаточности надпочечников. Очень редко гиперпигментация отсутствует при первичной надпочечной недостаточности - "белый" аддисонизм. Патогенез меланодермии связывают с повышением синтеза АКТГ при первичной недостаточности надпочечников – меланостимулирующий гормон образуется в клетках, расположенных рядом с кортикотропно-образовывающими зонами.

Накопление пигмента меланина прежде всего происходит на открытых частях тела, в местах трения одежды, на ладонных линиях, пооперационных рубцах, на слизевых оболочках полости рта, в области анального отверстия и ареол сосков, на внешних половых органах. Впоследствии развивается диффузная гиперпигментация. Выраженность меланодермии коррелирует с тяжелой надпочечной недостаточности – усиление выраженности меланодермии является неблагоприятным прогностическим признаком, предвестником развития аддісонічного криза. Достижение компенсации недостаточности сопровождается осветлением кожи и слизевых оболочек.

5. Абдоминальный синдром - снижение аппетита вплоть до анорексии - дистрофичные изменения слизевой оболочки желудка вызывают снижение секреции пепсина и соляной кислоты, часто наблюдаются проявления гипоацидного гастрита.

В период декомпенсации заболевания появляются боли в животе без четкой локализации, тошнота, рвота, анорексия, запоры, что чередуется с диареей, обусловленной повышенной секрецией хлорида натрия в просвет кишечника. рвота и диарея усиливают потерю натрия и приводят к развитию острой недостаточности надпочечников. Иногда присоединяется язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки, спастический колит.

Исхудание коррелирует со степенью нарушение аппетита и функции пищеварительного тракта.

6. Половые дисфункции.Сниженная функция половых желез. У мужчин снижается либидо, развивается импотенция.

У женщин появляется андрогенная недостаточность:  выпадение волос на лобке, в подмышечных западинах, поскольку в организме женщины андрогены образуются только в надпочечниках, тогда как у мужчин андрогены синтезируются преимущественно яичками. Для женщин также характерное нарушение менструального цикла.

7. Никтурия является одним из частых симптомов хронической недостаточности надпочечников.

Классификация

По клиническому ходу:

1 - типичная форма - резкая слабость, утомляемость, адинамия, анорексия, исхудание, диспепсические явления, гиперпигментация кожи и слизевых оболочек.

2 - атипичные формы:

а) минеральная (по типу гипоальдостеронизма);

б) безпигментная;

в) диенцефально-гипофизарная  и др.

По степени тяжелой:

Легкая форма (самочувствие удовлетворительно, работоспособность сбереженная, систематическая заместительная гормональная терапия не нужна, достаточно диетической коррекции - добавление кухонной соли, ограничение продуктов с высоким содержанием калия, а также прием аскорбиновой кислоты);

Средняя форма (для достижения клинического эффекта, возобновления нарушенных обменных процессов, уменьшения пигментации и адинамий, нормализации артериального давления и массы тела, возобновление работоспособности необходимая заместительная гормональная терапия - глюкокортикоиды кортизон, гидрокортизон, преднизолон и др.);

Тяжёлая форма - в анамнезе аддисонического кризиса; клинический эффект достигается только посредством постоянной заместительной терапии глюкокортикоидами в сочетании с минералокортикоидами.