Пролактиномы, резистентные к агонистам дофамина.

Резистентность опухоли к лечению наблюдается при сохранении повышенного уровня биоактивного пролактина на фоне максимально переносимых доз агонистов дофамина и отсутствии уменьшения опухоли менее чем на 50% от исходного размера.

Полная резистентность проявляется отсутствием какого-либо значимого эффекта от назначения агонистов дофамина, частичная наблюдается при снижении секреции пролактина без нормализации его уровня. Как правило, резистентные опухоли чаще встречаются у мужчин.

У пациентов с резистентными или частично резистентными пролактиномами перед рассмотрением вопроса о хирургическом вмешательстве рекомендуется увеличение доз агонистов дофамина до максимально переносимых.

(уровень доказательности 1, класс рекомендаций А)

2.4.2 При непереносимости бромокриптина рекомендуется его замена на каберголин или другой агонист дофамина.

(уровень доказательности 1, класс рекомендаций А)

Хирургическое лечение рекомендуется при неэффективности консервативной терапии. В случаях возобновления гиперпролактинемии после операции, необходимо рассмотреть вопрос о проведении лучевой терапии.

Вопрос о поражении клапанного аппарата сердца при применении агонистов дофамина все еще остается актуальным. Опубликовано значительное количество исследований, доказывающих безопасность применения стандартных доз каберголина.

2.4.3 Выполнение эхокардиографиицелесообразно среди пациентов, получающих высокие начальные дозы агонистов дофамина (более 2 мг/неделю) или стандартные дозы при длительности терапии более 5 лет.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций В)

Хирургическое лечение.

Оперативное лечение требуется небольшому проценту пациентов и не является методом выбора лечения пролактином. Проведение транссфеноидальной операции рекомендуется пациентам с непереносимостью высоких доз каберголина и резистентностью к другим препаратам данной группы.

(уровень доказательности 2, класс В)

Детализированные показания к хирургическому лечению перечислены в таблице 3.

Табл.3. Показания к проведению хирургического вмешательства.

· Увеличение размеров опухоли несмотря на оптимальную схему лечения

· Апоплексия гипофиза

· Непереносимость медикаментозной терапии

· Макропролактинома, резистентная к лечению агонистами дофамина

· Микроаденома, резистентная к лечению агонистами дофамина, у пациентов, планирующих беременность

· Компрессия зрительного перекреста, сохраняющаяся на фоне медикаментозного лечения

· Пролактинома с кистозным компонентом, резистентная к лечению

· Ликворея на фоне приема агонистов дофамина

· Макроаденома у пациентов с психическими заболеваниями при наличии противопоказаний к назначению агонистов дофамина

Выполнение транссфеноидальных аденомэктомий рекомендуется только в специализированных лечебных учреждениях с высококвалифицированным хирургическим персоналом. Рецидив после хирургического лечения реже встречается при микроаденомах, при макропролактиномах достигает 80%. Продолжительность безрецидивного периода индивидуальна, в большинстве случаев достигает 3-х лет. После проведения аденомэктомии необходимо динамическое наблюдение за уровнем пролактина не менее 1 раза каждые 3 месяца в течение 1 года, далее ежегодно в течение как минимум 5 лет.

Лечение злокачественных пролактином.

Злокачественная пролактинома характеризуется метастатическим распространением в центральной нервной системе и за ее пределами, встречается довольно редко, всего в литературе описано около 50 случаев. На текущий момент нет достоверных патологических маркеров, дающих возможность оценить злокачественный потенциал опухоли, однако, об агрессивности объемного образования могут свидетельствовать такие факторы, как наличие множественных митозов, ядерной атипии, положительная реакция на имммуномаркеры р53, Ki-67. Смертность пациентов с пролактокарциномами после выявления метастазов составляет более 40% в течение первого года. В большинстве случаев такие пациенты проходят все методы лечения без соответствующего улучшения.

Химиотерапия, включая такие препараты как прокарбазин, винкристин, цисплатин иэтопозид, малоэффективна. Описаны несколько случаев положительных эффектов применения темозоломида. Показано, что данный препарат снижает уровень пролактина и замедляет рост опухоли, не экспрессирующих метилгуанин-ДНК метилтрансферазу.

Темозоломид является препаратом выбора для лечения пролактокарцином.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций С)

Лучевая терапия.

Лучевая терапия, как и хирургическое лечение, не является методом выбора лечения гиперпролактинемии опухолевого генеза.

2.7.1 К лучевой терапии следует прибегнуть в случаях необходимости воздействия на остаточную ткань опухоли при невозможности проведения радикальной операции, в случаях непереностимости или резистентности к лечению агонистами дофамина, при агрессивных пролактиномах или карциномах.

(уровень доказательности 2, класс рекомендаций В)

Ряд авторов указывают на целесообразность временной отмены агонистов дофамина перед проведением лучевой терапии для улучшения результатов, однако, эти данные не имеют научных доказательств.

Пролактинома и беременность.

Планирование беременности.

После назначения терапии агонистами дофамина пациенткам репродуктивноговозраста целесообразно рекомендовать использовать барьерные средства контрацепции,так как в случае чувствительности опухоли к действию препаратов, восстановлениеовуляции и фертильности происходит в скором времени после нормализации уровняпролактина. Среди пациенток пременопаузального периодас микропролактиномами иявлениями гипогонадизма, не планирующих беременность, возможно применениеоральных контрацептивов с целью предотвращения развития вторичного остеопороза.

Однако в ряде исследований было показано, что данная терапия может приводить к увеличению размеров опухоли.

3.1.1 Наиболее благоприятным фоном для зачатия является полная нормализация уровня пролактина и уменьшение размеров опухоли менее 10 мм.

(уровень доказательности 3, класс рекомендаций В)

Пациенткам, с микро- или макроаденомами, резистентными к лечению агонистами дофамина или в случаях непереносимости медикаментозной терапии целесообразно рассмотреть вопрос о проведении хирургического лечении.

(уровень доказательности 2, класс рекомендаций В)

Безусловно, в таких случаях, учитывая вероятность развития послеоперационного гипопитуитаризма, необходимо тщательно оценить риск и потенциальную пользу оперативного вмешательства. Рост макропролактином во время беременности наблюдается в 31% случаев, при этом после прегестационного проведения операции или лучевого лечения данный показатель снижается до 2,8-4,3%, что сопоставимо с риском для микропролактином.

При подтверждении факта наступления беременности терапию агонистами

Следует отменить.

(уровень доказательности 1, класс рекомендаций А)