Генетические модели наследуемости аутизма

К сожалению, несмотря на то что результаты боль­шинства приведенных здесь исследований подтверждают гипо­тезу о генетических влияниях на формирование Л, большая часть собранной информации (либо в силу маленьких размеров выбо­рок, либо в результате неучета различных искажающих влия­ний в процессе их формирования} не позволяет проверить пред­положения, касающиеся способов передачи А по наследству. Тем не менее некоторые специфические генетические гипотезы были протестированы. Ритво с коллегами (1985) отобрали для анализа только те семьи, в которых по крайней мере два ребенка соот­ветствовали критериям А. Эти семьи были найдены посредством использования нескольких источников (больничные карты, ре­гистратуры психиатрических клиник и добровольные ответы на объявления с просьбой позвонить, обращенной к семьям с аутич-ными больными). После введения поправок на искажения, выз­ванные применением такого способа формирования выборки, исследователи тестировали различные гипотезы о типе генети­ческой трансмиссии. В результате были отвергнуты многофак­торная полигенная гипотеза и гипотеза о передаче А как доми­нантного признака, проверенная с помощью метода классичес­кого сегрегационного анализа. Гипотеза же передачи А по наследству как рецессивного признака статистически отвергну­та не была (Ритво, 1988).

Сегрегационный анализ. Основная задача этого анализа — выявить генетические модусы передачи по наследству того или иного заболева­ния, т. е. установить, передается ли данное заболевание по наследству со­гласно доминантной, рецессивной, аддитивной или полигенной модели. В основе статистических методов, используемых для оценки парамет­ров моделей и проверки различных гипотез наследственной передачи, лежит принцип максимального правдоподобия. Для того чтобы сравнить

достоверность некоторого набора гипотез (т. е. оценить, какая из гипо­тез соответствует собранным данным наилучшим образом), сначала создается так называемая нулевая модель отсутствия генетической пе­редачи. Иными словами, модель предполагает полное отсутствие гене­тических влияний, и наблюдаемый в семьях паттерн заболевания объ­ясняется влиянием лишь некоторых средовых факторов. Очевидно, что если эта модель адекватна собранным данным, то в тестировании пос­ледующих генетических моделей нет никакой необходимости. Если же нулевая модель не соответствует данным, то осуществляется последо­вательное тестирование всех перечисленных генетических моделей, чтобы найти ту, которая описывает полученный материал наилучшим образом.

Интерпретация этих результатов требует определенной ос­торожности. Во-первых, они не могут быть распространены на семьи всех больных, страдающих А, поскольку семьи, прини­мавшие участие в описанном исследовании, составляют крайне специфичную группу. Во-вторых, как подчеркивают сами* авто­ры, оценки сегрегационных отношений надежны только при пра­вильных оценках искажений, вызванных способами формиро­вания выборок. Однако до сих пор остается неясным, каким об­разом неадекватно заданные (в рамках сегрегационного анализа) поправки на искажение влияют на оценки сегрегационных от­ношений в исследуемых семьях

Исследователи (August, Tsai) протестировали также много­факторную генетическую модель с зависимым от пола порогом, однако результаты этих работ не были однозначны. Некоторые психогенетики (Rutter, Smalley) утверждают, что тип наследова­ния А в наибольшей степени соответствует смешанной генети­ческой модели, включающей как влияние главного гена, так и наличие полигенного фона.

Анализ сцепления. Методы анализа сцепления включают набор раз­личных методических приемов, позволяющих статистически определять вероятность того, что ген анализируемого заболевания сцеплен с одним или несколькими из изученных генных маркёров. Основной задачей ана' лиза сцепления является локализация гена, ответственного за развитие и проявление анализируемого признака. Иными словами, анализ сцеп­ления проводится для того, чтобы выяснить, где, на какой из 23 пар хро­мосом расположен искомый ген, т.е. ген, мутации которого приводят к проявлению и развитию изучаемого признака.

Результаты первых молекулярно-генетических исследований А не обнаружили сцепления между 30 маркёрами ДНК и анали­зируемым признаком. Позже были высказаны предположения

146

о возможной связи А с генетическими маркёрами на хромосо­мах 6 и 15 (Burd). Кроме того, высказывались гипотезы относи­тельно связи А с различными отдельно взятыми участками ге­нома (Comings; Warren). Однако в 1997 г. международная груп­па по исследованию Л, возглавляемая профессором Раттером, заявила, что располагает данными о наличии сцепления фено­типа А с генетическими маркёрами на хромосомах 7 и 16. Од­нако эти результаты еще не были воспроизведены в других ла­бораториях.

Гетерогенность этиологии аутизма

Исследуя генетику А, чрезвычайно важно иметь в виду, что он скорее всего является гетерогенным заболеванием. Предполагается, что А имеет (Раттер, 1974) множественные эти­ологии. В ряде исследований было указано на связь между раз­витием А и синдрома Туретта (Комингс, 1991), А и синдрома ломкой Х-хромосомы (August, 1983). Есть предположения, что могут существовать и негенетические влияния, приводящие к развитию А, поскольку обнаружено, что среди аутичных близнецов в дис-кордантных парах частота встречаемости мозговых травм в ран­нем возрасте выше, чем среди аутичных близнецов в конкор-дантных парах (Фолстейн, 1977), но среди всех конкордантных МЗ пар ни один из близнецов не имел ранних мозговых травм, которые могли бы объяснить развитие аутичного поведения. А мо­жет развиваться после перенесенных в раннем детстве заболе­ваний (краснуха, ретинобластома, болезнь щитовидной железы). На основе этих результатов и формулируется гипотеза об этио­логической гетерогенности А.

Несомненно, А может (и так случается) формироваться в ре­зультате определенных средовых влияний. Однако, как уже от­мечалось, он может развиваться и при отсутствии таковых. Для исследователя существенно легче выделить и описать генети­ческие факторы, способствующие развитию А, работая с этио­логически гомогенной группой пациентов, не переживавших ни­каких серьезных средовых травм. В связи с этим в исследова­ниях А необходимо учитывать гетерогенность этого заболевания и, следовательно, работать с выборками испытуемых такой чис­ленности, которая позволила бы выделять подгруппы пробандов с генетической и средовой этиологией развития А. Если риск для родственников в двух подгруппах пробандов различается, то это может считаться свидетельством существования разных типов или форм А, развитие которых определяется разными

in*                                                                                                          147

этиологическими факторами. Подобный «группо-специфичный» риск дает и дополнительную информацию о том, какой тип А больше зависит от факторов наследственности.