ПСИХОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПСИХИЧЕСКОГО ДИЗОНТОГЕНЕЗА

На всем протяжении существования психогенетики как науки исследователи проявляли особый интерес к природе так называемых неадаптивных форм развития (дизонтогенеза⁴). Спектр исследуемых фенотипов простирался от тяжелых, редко встречающих­ся расстройств (например, аутизм и детская шизофрения) до часто встречающихся типов поведения^ незначительно отклоняющихся от нормы (например, специфическая неспособность к математике).

⁴ Дазонтогенез — здесь употребляется как собирательное понятие, обо; значающее все типы девиантных (отклоняющихся) форм детского раз­вития. Если онтогенезом называется индивидуальное развитие особи, проходящее в пределах ее половых, возрастных и культурно-социальных норм, то дизонтогенезом называется индивидуальное развитие, выходя­щее за пределы «норм развития».

Современная статистика, собранная Всемирной организаци­ей здравоохранения (ВОЗ), свидетельствует о том, что каждый десятый ребенок, проживающий в развитых странах, подвержен риску девиантного модуса развития по крайней мере в какой-то одной из его форм (криминогенное поведение, эпизоды деп­рессии или тревожности, неадекватность умственного, интеллек­туального или эмоционального развития). Эта цифра выглядит достаточно серьезно: около 10% детей, проживающих в разви­тых странах, страдают или будут страдать какой-то патологией психического развития. Очевидно, что пойимание этиологии этих отклонений от нормальной линии развития является одной из важнейших научных задач, имеющих огромное значение для практики (Дробинская; Дробинская, Фишман).

За последние 10—15 лет было проведено достаточно боль­шое количество исследований, в ходе которых изучалась гене­тика разных форм отклонений от нормального развития в детс­ком возрасте. Повышенный интерес к вопросам дизонтогенеза возник не случайно. Он объясняется следующими обстоятель­ствами. Во-первых, к этому времени было накоплено большое количество информации о том, что генетические факторы влия­ют — по крайней мере в некоторой степени — на развитие пси­хических заболеваний как во взрослом, так и в детском возрас­те. Это позволило предположить, что генотип играет существен­ную роль и в формировании более мягких отклонений от нормальной траектории развития. Во-вторых, в течение этих лет произошел настоящий прорыв в разработке методов описания и оценки детских фенотипов, развивающихся в результате различ­ных форм дизонтогенеза (Мастюкова, 1996). Наличие надежных и валидных методик диагностики таких фенотипов впервые сдела­ло возможным проведение генетических исследований, основным требованием которых является точная оценка фенотипа. В-треть­их, последние годы развития молекулярной генетики полностью изменили схемы, прежде рутинно использовавшиеся в психоге­нетических исследованиях. Возможность использования генети­ческих маркёров, их доступность и простота в обращении дали исследователям реальный шанс детально изучать механизмы генетических влияний. И наконец, рост интереса к исследованию генетических аспектов разных форм дизонтогенеза есть закономер­ный результат общего повышения внимания к проблемам детства.

Данная глава состоит из трех частей. Каждая из них посвяще­на анализу определенного фенотипа, являющегося одной из форм детского девиантного развития, которые в американском психи­атрическом диагностическом руководстве DSM-IV (Diagnostic and

Statistic Manual of Mental Disorders) объединены в раздел, оза­главленный «Психические расстройства, первая манифестация которых наблюдается в младенчестве, детском или подростко­вом возрасте». Это руководство мы используем здесь в связи с тем, что в подавляющем большинстве работ, посвященных этио­логии детских психических расстройств, диагноз поставлен в соответствии именно с ним. Кроме того, это позволяет сохра­нить единые основания и для классификации анализируемых расстройств. Следует заметить, однако, что DSM-IV — Не един­ственное руководство для установления диагнозов и, более того, в отечественной литературе оно используется редко.

Мы проанализируем чрезвычайно разные варианты откло­нений, которые тем не менее имеют нечто общее: все три фе­нотипа представляют собой отклонения от нормальной траекто­рии развития и, согласно результатам многих психогенетичес­ких исследований, в этиологии каждого из них существенная роль принадлежит генотипу. В остальном (в сложности клини­ческой картины, частоте встречаемости и т. п.) эти фенотипы раз­личны. Основным критерием в выборе для анализа именно их было то, что в совокупности они покрывают спектр от крайне серьезной и редкой формы дизонтогенеза — аутизма — до часто встречающегося отклонения, которое можно найти в каждой шко­ле, — специфической неспособности к обучению. Между ними помещается состояние, пограничное между клиникой и нормой,— синдром дефицита внимания и гиперактивности.

АУТИЗМ

Аутизм (его называют по-разному: синдром инфантиль­ного аутизма, детское заболевание аутизма, синдром Каннэра, ранний инфантильный аутизм, ранний детский аутизм) как кли­ническое состояние был впервые описан Л. Каннэром в 1943 г. на примере 11 детей, отличавшихся, по его характеристике, врож­денным недостатком интереса к людям и повышенным интере­сом к необычным неодушевленным предметам. Тот факт, что при описании этих детей Каннэр использовал термин «аутизм» (преж­де употреблявшийся при описании крайней эгоцентричности и отчужденности мышления шизофреников), привел к формиро­ванию ошибочных представлений о связанности шизофрении и аутизма (А): считалось, что последствиями детского А являются тяжелые формы психических заболеваний во взрослом возрас­те, чаще всего — шизофрения. Однако за последние два десяти­летия накоплено большое количество экспериментального мате-

140

риала, свидетельствующего об этиологической самостоятельно­сти детского А, в развитии которого особо значимая роль при­надлежит нейробиологическим факторам. Согласно современным международным нозологическим классификациям (МКБМО и DSM-IV), Л относится к устойчивым синдромам нарушения пси­хического развития.

Первые проявления А наблюдаются вскоре после рождения или в течение первых пяти лет жизни. Его основными призна­ками являются:

° нарушение социального развития (отсутствие интереса к социальным контактам с родителями или другими взрослыми, отсутствие или недоразвитие комплекса оживления, первых улы­бок, эмоциональной привязанности);

^D отсутствие или недоразвитие речи (неспособность ребен­ка употреблять язык как средство общения, развитие эхолалий, неэмоциональность речи и недоразвитие интенциональности речи);

^п необычные реакции на среду (выраженное стремление к одиночеству, бесцельность поведения, повторяющийся характер движений, неспособность к ролевым играм, фиксация на одном аспекте предмета);

° стереотипность в поведении (стремление сохранить постоян­ные, привычные условия жизни и сопротивление малейшим из­менениям в окружающей обстановке или жизненном порядке).

Очень небольшое количество больных А способно к прояв­лению отдельных исключительных способностей (например, к ри­сованию и математическим вычислениям). Однако спектр таких способностей достаточно узок, и они не компенсируют общий низкий уровень развития интеллекта и адаптации к среде.

Частота встречаемости А составляет примерно 0,02%, при­чем среди мужчин А встречается в 4—5 раз чаще, чем среди женщин. А встречается в разных культурах, среди представите­лей разных социальных классов и разного уровня IQ. Около 80% больных А обнаруживают также умственную отсталость разной степени. Примерно 2% взрослых, больных А, способны к неза­висимому существованию, 33% — к элементарным формам са­мообслуживания, 65% нуждаются в постоянной помощи и под­держке. Коррекция синдрома А возможна, но для благоприят­ного прогноза решающими являются ранняя диагностика и систематическое, целенаправленное вмешательство.

МКБ — Международная классификация болезней.

Этиология А неизвестна. Ранние теории патогенеза А ссыла­лись на возможные влияния средовых факторов (например, не­благоприятные родительско-детские отношения, дисфункциональ­ные семьи), но современные лонгитюдные исследования не под­тверждают эти гипотезы, а указывают на часто встречающиеся нарушения функционирования ЦНС (устойчивость примитивных рефлексов, задержку в установлении полушарной доминантнос­ти, отклонения в ЭЭГ и компьютерных оценках мозговой актив­ности). Однако специфические дефекты, ассоциирующиеся с А, еще не выделены. Как группа больные Л отличаются высоким уровнем серотонина в периферических отделах мозга. Генети­ческие исследования А свидетельствуют о высокой конкордант-ности сиблингов, особенно близнецов.

Конкордантность. При работе с дихотомическими признаками оцен­кой сходства является конкордантность — статистический показатель, говорящий о том, какой процент членов семьи пробанда⁶ страдает ис­следуемым расстройством. Существуют два типа конкордантности — парная и пробандная. Парная конкордантность должна нодсчитывать-ся в том случае, если только один член изучаемой пары родственников может рассматриваться как пробанд. Если же оба члена родственной пары (например, оба близнеца) могут считаться пробандами, то должна подсчитываться пробандная конкордантность.

Приведем пример. Представим, что мы работаем с выборкой из 100 пар МЗ близнецов, причем в каждой из них по крайней мере один близ­нец страдает анализируемым заболеванием. Для того чтобы подсчитать парную конкордантность, нужно оценить сходство близнецов по иссле­дуемому признаку в каждой паре, считая пробандом только одного близ­неца пары, т. е. мы имеем дело со 100 пробандами. Если, например, вы­яснилось, что в 20 парах оба близнеца страдают исследуемым заболе­ванием, а в 80 парах —только один пробанд, то парная конкордантность равняется 20/100, т. е. 20%. Если же пробандом может считаться как пер­вый, так и второй близнец в каждой паре, то, значит, мы работаем с выборкой нробандов, которая включает всех близнецов (как первых, так и вторых), страдающих исследуемым заболеванием. Тогда мы имеем дело со 120 пробандами (40 из конкордантных пар и 80 из дискордантных). Пробандная конкордантность в таком случае будет равна 40/120, т.е. 33%. Иначе говоря, вероятность того, что близнецы людей, страдающих дан­ным заболеванием, тоже заболеют, составляет 33%.

Пробанд (нем. Proband) — лицо, с которого начинается составление ро­дословной при генеалогическом анализе (примеч. ред.).

Изучение генетических механизмов, влияющих на формиро­вание аутизма, представляло и представляет собой одну из слож­ных задач психогенетики детского девиантного развития. Труд­ность ее определяется, во-первых, тем фактом, что А — редко встречающееся заболевание и, во-вторых, среди родителей аутич-,ных детей наблюдается тенденция сознательного ограничения деторождения после появления в семье аутичного ребенка.

Несмотря на эти сложности, к 1967 г. были опубликованы результаты нескольких близнецовых исследований, проанализи­ровав которые М. Раттер (1968) пришел к выводу, что на их ос­новании никаких надежных заключений о генетической приро­де А сделать нельзя. В течение последующих 10 лет было про­ведено еще несколько исследований, однако полной ясности в картину этиологии А эти работы не внесли.

Новая волна психогенетических исследований А началась в 1985 г. с публикации близнецового исследования Е. Ритво с кол­легами (1985) или, точнее, с критического обсуждения этой ра­боты. В их исследовании выборка состояла из 40 пар близне­цов, отобранных через картотеку, созданную для выявления близ­нецовых пар и семей с высокой плотностью А. Она собиралась при помощи публикаций в средствах массовой информации объявления-обращения Американского национального общества аутичных детей (АНОАД). Поскольку, как всегда бывает в таких случаях, в картотеку вошли только добровольно обратившиеся в АНОАД пары, эта группа не представляет собой рандомизиро­ванную⁷ выборку близнецов, построенную на популяционной ос­нове. Выборка включала 23 пары МЗ и 17 пар ДЗ близнецов. Конкордантность составила 95,7% для МЗ и только 23,5% для ДЗ. Эти оценки конкордантности статистически надежно разли­чаются и, казалось бы, поддерживают гипотезу о наличии гене­тических влияний в формировании и развитии А. Однако, как уже отмечалось, выборка была построена на основе доброволь­ного участия близнецовых пар, что теоретически могло привес­ти к искажениям в ее формировании и, следовательно, к иска­жениям результатов.

Незадолго до опубликования работы Ритво с соавторами ана­лиз результатов предыдущих генетических исследований позво­лил обнаружить, что большинство работ, выполненных до 1977 г., изначально представляли собой описания отдельных случаев,

Рандомизировать — приводить выборку к случайному виду (примеч. ред.)

143

а родственники пробандов вовлекались в исследования лишь постфактум. Кроме того, обобщенная выборка, составленная на основе всех опубликованных исследований и содержавшая все­го 32 близнецовые пары, включала примерно в два раза больше МЗ близнецов, чем ДЗ (22 и 10 соответственно). В генеральной же популяции количество ДЗ примерно вдвое больше, чем МЗ, поэтому выборка, в которой соотношение МЗ и ДЗ обратное (пер­вых вдвое больше, чем вторых), не является репрезентативной. К тому же во многих исследованиях близнецы ДЗ пар были раз­нополыми. Поскольку же в формировании А пол играет весьма существенную роль, это — серьезная проблема для интерпрета­ции результатов, так как включение разнополых близнецов в ана­лиз ведет к снижению конкордантности ДЗ.

Изучая последствия неадекватных процедур формирования выборки для психогенетических исследований, Раттер и его кол­леги поставили перед собой задачу создания репрезентативной и неискаженной выборки, состоящей из пар однополых "близне­цов, каждая из которых содержала бы по крайней мере одного аутичного ребенка. В результате тщательных поисков была со­ставлена выборка из 71 пары однополых близнецов, отобранных через школы, больницы и близнецовые картотеки. 11 из них были МЗ близнецами. Диагностика А основывалась на критериях Кан-нэра (1943) и Раттера (1971). В исследованной выборке 4 из 11 МЗ соблизнецам был поставлен диагноз Л, в то время как ни один из ДЗ соблизнецов не соответствовал диагностическим кри­териям заболевания. Найденная разница была статистически зна­чима (р<0,05).

Недавно были опубликованы результаты еще одного близ­нецового исследования, в котором использовалась подобная схема формирования выборки fSteffenburg}. Группа исследователей про­анализировала все случаи А, зарегистрированные в Дании, Фин­ляндии, Исландии, Норвегии и Швейцарии, с целью отобрать всех больных А в парах однополых близнецов не старше 25 лет. Была найдена 21 пара (11 МЗ и 10 ДЗ) близнецов и одна трой­ня. Парная конкордантность составила 91% для МЗ близнецов и 0% для ДЗ.

Близнецовые исследования, таким образом, подтверждают гипотезу о генетических влияниях на проявление и развитие А. Однако, как мы видели, ни в одном из исследований конкор­дантность МЗ близнецов не составила 100%. Для объяснения это­го феномена были предложены две гипотезы. Первая касалась этиологической важности средовых влияний (она подробно

144

обсуждается в разделе о гетерогенности А). Согласно второй гипотезе, близнецовая дискордантность по А может быть резуль­татом того, что этот фенотип представляет собой крайнюю фор­му выражения какого-то другого психического заболевания. Воз­можно, несколько взаимодействующих факторов ведут к форми­рованию наиболее отклоняющегося фенотипа, коим и является аутизм, а генетическая предрасположенность существует и для менее выраженных, менее тяжелых форм аутизмоподобного ди-зонтогенеза.