HLA-система – как основная система, участвующая в распознавании «свой-чужой» антиген

Как уже было рассмотрено нами в предыдущих лекциях, основной системой, ответственной за распознавание «свой-чужой» антиген, является HLA-система.

HLA-статус – антигены на человеческих лейкоцитах (система гистосовместимости HLA), кодирующиеся группой генов, расположенных на коротком плече 6-й хромосомы (главный комплекс гистосовместимости).

Различие по HLA-антигенам обусловливает несовместимость тканей при пересадках между индивидуумами. Наборы HLA-антигенов у каждого человека индивидуальны и только у однояйцовых близнецов они одинаковы. HLA система участвует в распознавании антигенов и определяет предрасположенность к заболеваниям.

Основными свойствами системы HLA являются:

- полигенность – наличие нескольких неаллельных генов, белковой природы которые сходны структурно и функционально;

- полиморфизм – присутствие многих аллельных форм одного и того же гена.

Полигенность и полиморфизм –определяют антигенную индивидуальность особей данного вида.

Гены, контролирующие синтез HLA антигенов, делятся на 3 класса. Важнейшее значение в иммунорегуляции имеют гены, контролирующие синтез HLA антигенов I и II классов. Локусы генов I класса локализуются в периферическом плече хромосомы, II класса – ближе к центромере.

1 Молекулы HLA I класса являются гетеродимерами, так как состоят их двух различных цепей. Одна из них – тяжелая, с молекулярной массой 43 kDa, вторая – легкая, с молекулярной массой 11 kDa, нековалентно связанная с первой. Она представляет собой b2-микроглобулин. Тяжелая цепь имеет три домена (a1, a2, a3), выступающих на поверхности клетки, гидрофобный участок, фиксирующий цепь на мембране, и концевой участок в цитоплазме. HLA-антигены I класса имеются на всех ядросодержащих клетках: лимфоцитах, в меньшей степени – на клетках печени, легких, почек, очень редко на клетках мозга и скелетных мышц.

Гены, контролирующие синтез антигенов I класса, представлены тремя локусами: HLA-A, HLA-B, HLA-C. В каждом локусе существует несколько аллелей, ответственных за синтез соответствующего антигена (эпитопа) и обозначаемых цифрами. Аллели локуса HLA-A кодируют синтез 21 антигенов, HLA-B-25, HLA-C-11 антигенов. С развитием иммуногенетики количество вновь открываемых аллелей постоянно увеличивается. Антигены I класса занимают примерно 1% клеточной поверхности. Они регулируют и ограничивают взаимодействие между Т-киллерами и клетками-мишенями. Отсюда их основная биологическая роль заключается в том, что HLA-антигены I класса являются маркерами «своего». Клетки, несущие эти антигены, не атакуются собственными Т-киллерами в связи с тем, что в эмбриогенезе аутореактивные Т-киллеры, распознающие антигены I класса на собственных структурах, уничтожаются или супрессируются – процесс отрицательной селекции клеток.

2 Молекулы HLA II класса состоят из двух полипептидных цепей: a (молекулярная масса 34 kDa) и b (молекулярная масса 28 kDa) (рис.). Обе цепи имеют по два домена (a1, a2 и b1, b2), закрепленные на клеточной мембране дополнительным участком. HLA-антигены II класса экспрессированы на В-лимфоцитах, макрофагах, активированных клетках после стимуляции их g-интерфероном.

Гены, контролирующие синтез HLA-антигенов II класса, представлены тремя локусами: HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP. В локусе DR имеется 12 аллелей, в локусе DQ - 9, в локусе DP - 6 аллелей. К этой же группе относятся гены LMP и TAP, контролирующие соответствующие белки, которые принимают участие в процессе образования комплекса антигенного пептида с молекулами HLA II класса. HLA-антигены II класса участвуют в распознавании чужеродных антигенов, в межклеточных взаимодействиях В-лимфоцитов и макрофагов с Т-хелперами.

3 HLA-антигены III класса экспрессированы на поверхности компонентов системы комплемента, факторе некроза опухолей -a и -b, ферментах, участвующих в синтезе гормонов. Гены III класса ответственны за синтез данных антигенов на поверхности соответствующих клеток.

Механизмы распознавания антигенов HLA системой

Распознавание чужеродных антигенов HLA системой происходит одним из трех способов:

1 Непосредственное распознавание молекул HLA донора Т-клетками реципиента – эта форма распознавания, при которой не образуется комплекс чужеродного пептида с молекулами I или II класса HLA.

2. Распознавание Т-клеточными рецепторами донорского пептида, комплексированного с молекулами HLA того же донора.

3. Классическая форма распознавания донорского пептида, комплексированного с молекулами HLA реципиента.

Иммунологические механизмы, обеспечивающие условия успешного протекания беременности

Особое место в отторжении трансплантата играют антитела, которые по тем или иным причинам предсуществуют в организме реципиента. Такие антитела, взаимодействуя с антигенами эндотелия сосудов, пронизывающих трансплантат, инициируют систему комплемента и каскад реакций, приводящих к закупорке сосудов.

Примером успешной «трансплантации», осуществляемой самой природой, является развитие плода в организме беременной женщины. Каждый HLA-антиген у человека представлен 2-мя аллелями, одна аллель достается от матери, другая от отца. Для нормального протекания беременности необходимо, чтобы супруги отличались HLA-антигенами.

Если аллель, унаследованная от отца, отличается от аллели матери, то у плода HLA-антигены отличаются от HLA-антигенов матери, из-за присутствия отцовской компоненты. В результате чего на ранних стадиях развития беременности HLA-антигены плода, отличающиеся от антигенов матери, вызывают антигенную стимуляцию иммунной системы матери. В организме матери возникает иммунный ответ, заключающийся в том, что В-лимфоциты эндометрия вырабатывают «защитные» антитела против отцовской компоненты HLA-антигенов плода. Антитела связываются с HLA-антигенами плода, и защищают плод от натуральных киллеров матери, способствующих отторжению эмбриона.

Если же аллель, унаследованная от отца, не отличается от аллели матери, то у плода HLA-антигены не отличаются от HLA-антигенов матери. В результате чего на ранних стадиях развития беременности не происходит антигенной стимуляции иммунной системы матери, или происходит слабая стимуляция. В результате зародыш не распознается организмом матери как плод, а воспринимается как измененные (опухолевые) клетки собственного организма. На такие клетки реагируют натуральные киллеры, и происходит самопроизвольное прерывание беременности.

Таким образом, для нормального протекания беременности HLA-антигены отца должны отличаться от HLA-антигенов матери.

При аллоиммунных формах невынашивания беременности и при повышении активности B-клеток часто рекомендуется проводить иммунизацию женщины лимфоцитами мужа. При значительной степени совпадения генотипа супругов по HLA-антигенам может быть рекомендовано проведение иммунизации пациентки донорскими лимфоцитами. В некоторых случаях иммунизация лимфоцитами может проводиться каждые 5-7 недель вплоть до 10 недель беременности. Через 3-4 недели после иммунизации лимфоцитами желательно исследование крови женщины на анти-HLA антитела.