Преодоление иммунологического надзора опухолевыми клетками

В основе преодоления опухолевыми клетками иммунологического надзора лежат явления, связанные, с одной стороны, с нарушением в работе иммунной системы (врожденные и приобретенные иммунодефициты, возрастное снижение иммунной реактивности), а с другой – с наличием у злокачественно перерожденных клеток механизмов, блокирующих успешное проявление иммунной реактивности.

В тех случаях, когда у опухолевых клеток происходит делеция генов МНС I и II классов, специфические для опухоли антигены не могут экспрессироваться в иммуногенной форме для их распознавания и последующего цитолиза СD₈ Т-клетками.

Другое ограничение для успешной реализации иммунологического контроля – отсутствие у большинства опухолей костимулируюших (В7) и адгезивных молекул (IСАМ, LFА-1, LFА-З), необходимых для взаимодействия с лимфоцитами. Подобные обстоятельства препятствует проявлению активности Т-клеток.

Известны примеры, когда опухолевые клетки избегают онкологической атаки посредством интернализации антигена. Образовавшийся комплекс опухолевого антигена со специфическим антителом поглощается клеткой. В результате происходит отбор клеток, лишенных исходного антигена, но сохранивших способность к усиленной пролиферации.

Помимо молекулярно-структурных способов преодоления противоопухолевого иммунитета, некоторые типы злокачественных новообразований способны «защищать» себя в активной форме, секретируя, так называемый, трансформирующий ростовой фактор-β (ТРФ-β). Он либо подавляет активность СD₄ Т-клеток воспаления, либо активирует Т-супрессоры, препятствуя тем самым полноценному развитию клеточного иммунитета.

Итак, организм с онкологическими нарушениями представляет собой как бы арену борьбы двух начал – иммунной системы и активно пролиферирующих злокачественных опухолевых клеток.

Иммунотерапия опухолей

Моноклональные антитела, стремительно вошедшие в иммунологию в конце 70-х – начале 80-х годов, казалось бы специально созданы для иммунотерапии рака – как для обнаружения специфических мишеней на опухолевых клетках, так и для их направленного поражения. Предполагали, что разработанная технология получения иммунотоксинов для прямого и непрямого воздействия на опухоль или для привлечения к опухоли и активации Т-киллеров должна обеспечить специфическую иммунотерапию опухолей на основе антител. Однако лишь немногие антигены клеточной поверхности, которые могли бы служить более или менее специфическими мишенями для антител, например, раково-эмбриональный антиген или идиотипические (т.е. специфические для Ig, продуцируемого данным клоном лимфоцитов) детерминанты иммуноглобулинов при B-клеточных лимфомах, привели пока к очень ограниченному применению моноклональных антител или иммунотоксинов в иммунотерапии рака (см. таблицу 1).

Таблица 1 – Моноклональные антитела в онкологии

Главная роль моноклональных антител – в иммунофенотипировании гемобластозов. Столь же эффективно их используют и в иммунодиагностикумах на серологические маркеры опухолей. Ближе всего к иммунотерапии приближаются работы по локализации опухолей и метастазов с помощью моноклональных антител или их активных фрагментов, меченных радиоактивными изотопами. Этим способом можно выявить небольшие метастазы в организме, а в некоторых случаях накопить терапевтические дозы радиоизотопа в опухоли или метастазах. Антиген, используемый в качестве мишени в этих исследованиях – раково-эмбриональный, а соответственно, наиболее богатые им опухоли – ободочной и толстой кишки, а также щитовидной железы. Однако эти работы, несмотря на самый серьезный характер, еще не вошли в клиническую практику.
Иммунотерапия опухолей на основе Т-клеточного иммунитета, почти завершенная к 80-м годам прошлого столетия, получила мощный стимул в работах С.Розенберга, который показал терапевтический эффект ростового фактора Т-клеток (IL-2) на метастатических меланомах и опухолях почки. Используя Т-лимфоциты, накапливающиеся в опухолях, он активировал их IL-2 и вместе с этим цитокином вводил больному. Подходы, предложенные Розенбергом, используют в клинике, хотя и весьма ограниченно из-за высокой токсичности ростового фактора и непредсказуемости эффекта в конкретных ситуациях. Но эти работы стали началом для применения цитокинов в терапевтических целях, а также для поисков противораковых вакцин на основе цитокинов.

Попытки вакцинации против опухолей почти полностью прекратились уже к 70-м годам по нескольким причинам. Во-первых, из-за твердо установленного факта неиммуногенности спонтанных опухолей у животных (а большинство опухолей человека именно такие), во-вторых, из-за отсутствия четких реакций Т-клеток на собственные опухоли и, наконец, из-за способности опухолей терять в ходе роста иммуночувствительность. Невозможность проводить эксперименты in vivo и отсутствие тестов, позволяющих изучать взаимодействие Т-клеток с антигенами в бесклеточных системах, служат основным препятствием в идентификации специфических опухолевых антигенов, ответственных за противоопухолевую реакцию организма человека. Т-лимфоцит может узнать антиген, только если он фрагментирован и представлен в комплексе с презентирующей молекулой МНС I или II класса. Фрагментация и образование комплекса с презентирующей молекулой происходят лишь в живой клетке. Кроме того, для индукции иммунного ответа на клетке-мишени должна присутствовать молекула костимулятора (например, В7), без которых иммунитет не возникает. Со стороны Т-клетки в этом процессе участвуют несколько молекул – антиген-распознающий рецептор (ТCR), корецепторы СD₈ или СD₄, узнающие презентирующую молекулу, комплекс молекул CD₃, передающий сигнал внутрь клетки, и другие рецепторы, необходимые для прочного взаимодействия двух живых клеток. Все это принципиально отличает такую систему от системы антиген-антитело.
Открытие цитокина IL-2, способного в присутствии антигена поддерживать рост и размножение антиген-специфических Т-клеточных клонов, дало исследователям объективный и тест для определения опухолевых антигенов, способных вызывать специфический Т-клеточный иммунитет. Более того, путем переноса опухолевой ДНК можно получить клеточные линии, содержащие гены, которые контролируют антигены, ответственные за противоопухолевый иммунологический ответ. Тем самым появилась возможность определять и клонировать гены, кодирующие специфические опухолевые антигены.

Открытие костимуляторных молекул семейства В-7 и клонирование их генов позволило подойти к созданию генетических противоопухолевых вакцин на основе вирусов, бактериальных или опухолевых клеток, несущих гены специфических для данной опухоли антигенов (СОА), одновременно с генами цитокинов, активирующих Т-клетки, и генами костимуляторов иммунитета. Индуцированные таким способом Т-киллеры будут уничтожать любые клетки, имеющие соответствующие антигены, независимо от того, есть ли в них костимуляторные молекулы или нет.
К настоящему времени наиболее детально изучены иммунизирующие антигены меланом человека и обнаружены неизвестные ранее семейства генов, экспрессирующиеся в меланомах, некоторых других опухолях и в тканях яичка, т.е. контролирующие дифференцировочные антигены, сходные с онкофетальными антигенами. Они относятся к генетическим семействам, названным МAGE и BAGE. Соответствующие антигены индуцируют специфические клоны Т-киллеров. Одновременно идентифицированы гены дифференцировочных антигенов меланоцитов, иммуногенные в организме человека. Генетические вакцины дают впечатляющие результаты на экспериментальных моделях и в настоящее время проходят клинические испытания (см. таблицу 2).

Таблица 2 – Пути иммунотерапии

Очень перспективно, хотя еще не применяется в клинике, использование цитокинов, особенно IL-2 и IL-12 для иммунотерапии опухолей.

Итак, подведем итог положительного участия современной иммунологии рака в решении проблем онкологии. Во-первых, это иммунодиагностика ряда опухолей, включая иммунофенотипирование, ставшее обычной процедурой в специализированных клиниках. Затем – возможная иммунопрофилактика некоторых форм рака, связанных с вирусной инфекцией, на основе противовирусной вакцинации: это прежде всего рак печени, в ближайшем будущем – рак шейки матки, а в перспективе – лимфома Беркитта, рак носоглотки и лимфогранулематоз. Кроме того, большие надежды возлагаются на противораковые генетические вакцины и цитокиновую терапию опухолей. Сегодня эти работы составляют одно из важнейших направлений в онкологии.