II Иммунологическая толерантность

Помимо специфического иммунного ответа организм способен развивать специфическую неотвечаемость (ареактивность) к антигену. Это явление называется – иммунологической толерантностью.

Виды иммунологической толерантности

Выделяют следующие виды иммунологической толерантности:

1. Толерантность к своему («self» tolerance).

2. Искусственно индуцируемая толерантность к чужеродному антигену («non-self» tolerance).

Кроме того, различают естественную и приобретенную иммунологическая толерантность:

1 Естественную иммунологическая толерантность – иммунологическая ареактивность к собственным антигенам (аутоиммунная толерантность) возникает в эмбриональном периоде. Она предотвращает выработку антител и Т-лимфоцитов, способных разрушать собственные ткани.

2 Приобретенная иммунологическая толерантность – отсутствие специфической иммунной реакции к чужеродному антигену, воспроизводимая у взрослых организмов.

Классический путь воспроизведения толерантного состояния – это введение антигена в новорожденный организм, чья иммунная система не приобрела полноценного развития.

Наиболее демонстративные опыты, иллюстрирующие специфичность иммунологической неотвечаемости, были проведены в лаборатории П.Медовара с инбредными линиями мышей. Толерантность к антигенам гистосовместимости оценивалась по отторжению кожного трансплантата. Эмбрионам мышей линии СВА (гаплотип Н-2^к) вводили клетки селезенки мышей А (с гаплотипом Н-2^а). После рождения и достижения взрослого состояния мышам СВА пересаживали лоскут донора А. Такой аллотрансплантат приживался. Трансплантат от любой другой линии мышей, отличающейся по антигенам гистосовместимости, отторгался обычным способом.

Условия создания приобретенной иммунологической толерантности

При определенных условиях специфическую неотвечаемость можно воспроизвести и у зрелого организма. Рассмотрим некоторые из условий.

1 Во всех случаях эффективность индукции толерантности у взрослых обратно пропорциональна степени иммуногенности антигена: чем более иммуногенен антиген, тем труднее создать толерантное состояние. Относительно легко создать толерантность на альбумин, который является слабым иммуногеном, и достаточно сложно на чужеродные эритроциты – сильные иммуногены.

2 Успех индукции толерантности зависит от дозы используемого антигена. Толерантное состояние воспроизводится при использовании дозы ниже той, которая является иммуногенной, либо при очень высокой дозе.

3 Антигены, которые плохо деградируют в организме, являются лучшими толерогенами, чем те, которые характеризуются метаболитической нестабильностью. Известно, что полимеры D-аминокислот в отличие от L-аминокислот не подвержены гидролитическому разрушению вообще или только в слабой форме. Конъюгат гаптена с синтетическим пептидом, составленным из D-аминокислот, обеспечивает развитие толерантности к гаптену. В то же время конъюгат гаптена с L-аминокислотами не может индуцировать толерантность.

4 Способность многих белков к агрегации является фактором повышения их иммуногенности, что связано с более активным захватом белковых агрегатов макрофагами. Данная способность приводит к снижению иммунологической толерантности.

5 Взаимодействие иммуноглобулина с Fc-рецептором может быть одним из факторов индукции толерантности. Так, конъюгат аутологичного иммуноглобулина с гаптеном вызывает толерантность к гаптену в отличие от конъюгата этого же гаптена с альбумином.

6 Использование иммуносупрессорных агентов благоприятстсвует созданию толерантности. Одновременное введение с антигеном индукторов клеточного деления: метотрексата, циклофосфамида, 6-меркаптопурина – обеспечивает относительно легкую индукцию толерантности.

Механизмы иммунологической толерантности

Механизмы иммунологической толерантности зависят от:

1 Т- и В-клеток. Снижение иммунологической активности Т- и В-лимфоцитов приводит к развитию иммунологической толерантности.

2 Макрофагов. В тех случаях, когда антиген активно захватывается макрофагами, индуцировать толерантность не удается. Напротив, слабое участие макрофагов в поглощении антигена обеспечивает, как правило, развитие толерантности.

3 Т-супрессоров. Т-супрессоры подавляют функцию Т-хелперов, препятствуя тем самым их успешной кооперации с В-лимфоцитами.

4 Длительного пребывания антигена в организме. Присутствие такого антигена в организме в свободной форме обеспечивает вступление в реакцию все новых Т- и В-клеток, специфически взаимодействующих с данным антигеном. Истощение функциональной активности клеток приводит к развитию толерантности.

Основные механизмы развития аутоиммунных реакций

Основные механизмы развития аутоиммунных реакций:

1 Изменение химической структуры аутоантигенов (например - изменение нормальной структуры антигенов клеточных мембран при вирусных инфекциях, появление ожоговых антигенов).

2 Отмена толерантности на перекрестно-реагирующие антигены микроорганизмов и эпитопы аутоантигена.

3 Появление новых антигенных детерминант в результате связывания чужеродных антигенных детерминант с клетками хозяина.

4 Нарушение гисто-гематических барьеров.

5 Действие суперантигенов.

6 Нарушения в регуляции иммунной системы (уменьшение количества или функциональная недостаточность супрессирующих лимфоцитов, экспрессия молекул МНС класса II на клетках, где в норме они отсутствуют – на тиреоцитах при аутоиммунном тиреоидите).

ЛЕКЦИЯ VI ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ. ИММУНИТЕТ К ОПУХОЛЯМ

План лекции

I Трансплантационный иммунитет

1 HLA-система – как основная система, участвующая в распознавании «свой-чужой» антиген 

2 Механизмы распознавания антигенов HLA системой

3 Иммунологические механизмы, обеспечивающие условия успешного протекания беременности

4 Резус-конфликтная беременность

5 HLA-диагностика

5.1 Области применения HLA-диагностики

5.2 Методы, применяемые в мире сегодня для HLA-типирования

II Иммунитет к опухолям

1 Антигенная характеристика опухолевых клеток

2 Иммунологический надзор и механизмы противоопухолевого иммунитета

3 Преодоление иммунологического надзора опухолевыми клетками

4 Иммунотерапия опухолей

I Трансплантационный иммунитет

Участие иммунной системы в отторжении чужеродной ткани впервые продемонстрировал английский иммунолог П.Медовар в 1945 г. При пересадке кожного лоскута от одного кролика другому им были обнаружены антитела у реципиента, специфичные к антигенам донора. Эти первые наблюдения явились отправной точкой для формирования одного из разделов иммунологических исследований – трансплантационной иммунологии.

Основными, хотя и не единственными, эффекторами трансплантационного отторжения являются Т-клетки. Субпопуляционный анализ Т-клеток, участвующих в отторжении, показал, что основными эффекторами являются цитотоксические лимфоциты CD₈ Т-клетки и CD₄ Т-клетки воспаления. Последние привлекают в зону отторжения трансплантата клетки воспаления и в первую очередь макрофаги. Распознавание трансплантационных антигенов происходит либо непосредственно на клетках трансплантата, либо в ближайшей (региональной) лимфоидной ткани, куда поступает отрывающийся от клеточной поверхности антиген.