Раствор формальдегида (формалин)

Формалин (см. табл. 10.1) - 34,5-38,0% раствор формальдегида, в который добавляют метанол для стабилизации (предотвращения полимеризации). Формалин используют для удаления бородавок (фармакопея Великобритании).

Получение

Промышленное производство метаналя основано на парофазном окислении метанола с железомолибденовым катализатором или окислением метана:

В лабораторных условиях формальдегид может быть получен дегидрированием метанола над медью или деполимеризацией параформа.

Механизмы действия и биотрансформация

Для альдегидов характерны наркотические и дезинфицирующие свойства. По сравнению со спиртами альдегидная группа усиливает токсичность вещества.

Контроль качества

Определение подлинности

Если 1 мл исследуемого раствора (10 мл отфильтрованного раствора формалина с 50 мл воды, не содержащей CO₂) разбавить 10 мл воды и к 0,05 мл полученной смеси добавить 1 мл 15 г/л раствора натриевой соли хромотроповой кислоты, 2 мл воды и 8 мл концентрированной серной кислоты, то в течение 5 мин появляется сине-фиолетовое или красно-фиолетовое окрашивание:

Для определения подлинности фармальдегида могут быть использованы реакции с азотсодержащими нуклеофильными соединениями, например с первичными аминами. Образующиеся N-замещенные имины (основания Шиффа) малорастворимы, некоторые из них окрашены, другие дают окрашенные соединения с ионами тяжелых металлов. Например, при добавлении к 0,1 мл исследуемого раствора формалина 10 мл воды и 2 мл 10 г/л свежеприготовленного раствора фенилгидразина гидрохлорида образуется фенилгидразон:

Фенилгидразон при взаимодействии с раствором калия феррицианида K₃[Fe(CN)₆] вступает в реакацию замещения лигандов (CN^-) во внутренней сфере комплексного иона с образованием продукта красного цвета.

При смешивании 0,5 мл исследуемого раствора с 2 мл воды и 2 мл раствора серебра нитрата в слабощелочном растворе аммиака при нагревании на водяной бане образуется серый осадок серебряного зеркала:

Испытания на чистоту

Испытуемый раствор должен быть бесцветным. При оценке его кислотности (примесь муравьиной кислоты) применяют индикаторный метод: к 10 мл и 1 мл раствора фенолфталеина добавляют не более 0,4 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида, чтобы раствор приобрел красную окраску.

Содержание метанола (9,0-15,0%об.) определяют методом газовой хроматографии, используя в качестве внутреннего стандарта этанол.

Содержание сульфатной золы, определяемой для навески в 1,0 г, не должно превышать 0,1%.

Количественное определение

В мерную колбу объемом 100 мл, содержащую 2,5 мл воды и 1 мл раствора натрия гидроксида, добавляют 1,000 г исследуемого раствора, встряхивают и доводят водой до метки. К 10,0 мл раствора добавляют 30,0 мл 0,05 моль/л йода, перемешивают и приливают 10 мл разбавленного раствора натрия гидроксида. Через 15 мин добавляют 25 мл разбавленной серной кислоты и 2 мл раствора крахмала. Титруют 0,1 мл натрия тиосульфата.

1 мл 0,05 моль/л раствора йода эквивалентен 1,501 г CH₂O.

Метенамин (гексаметилентетрамин, уротропин, тетраазаадамантан) (см. табл. 10.1) можно рассматривать как пролекарство, поскольку физиологическое действие оказывает формальдегид, выделяющийся при разложении метенамина в кислой среде.

Получение

Метенамин получают конденсацией метаналя и аммиака из водных растворов. Промежуточный продукт реакции - гексагидро-1,3,5-триазин превращается в уротропин:

Контроль качества

Определение подлинности

 2 мл раствора препарата (1:10) нагревают с 2 мл разведенной серной кислоты; появляется запах формальдегида. Затем прибавляют 2 мл 30 % раствора едкого натра и снова нагревают; появляется запах аммиака.

C6H12N4 + 6H2O → 6HCOH↑ + 4NH3↑

Испытания на чистоту

В препарате не допускается присутствие примесей органических соодинений, параформа, солей аммония. В определенных пределах допустимы примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов.

Количественное определение

Для количественного определения метенамина используют метод нейтрализации. Для этого навеску препарата нагревают с избытком 0,1 моль/л раствора серной кислоты. Избыток кислоты оттитровывают раствором щелочи с концентрацией 0,1 моль/л (индикатор - метиловый красный).

На способности гексаметилентетрамина давать с йодом тетрайодиды основан йодометрический метод количественного определения вещества.

Контрольные вопросы и задания

• Какую функциональную группу содержат спирты?

• Опишите способы получения этанола.

• Что такое йодоформная проба?

• Перечислите основные реакции подлинности этанола, приведите уравнения реакций.

• Назовите источники примесей в этаноле. Напишите уравнения химических реакций, лежащих в основе испытания этанола на чистоту.

• Какие методы количественного определения этанола используют в фармацевтическом анализе?

• Какая реакция используется как для определения подлинности, так и для очистки альдегидов?

• Какие специфические реакции определения подлинности альдегидов применяют в фармацевтическом анализе?

• Каковы механизмы взаимодействия формальдегида с хромотроповой кислотой?

• Опишите механизм определения подлинности формальдегида реакцией с фенилгидразином.

• Каков механизм образования параформа?

• Какова массовая доля формалина в формальдегиде?

• Каковы механизмы биотрансформации альдегидов?

• Приведите механизм реакции серебряного зеркала с реактивом Толленса.

• Как определить примесь муравьиной кислоты в формальдегиде?

• Какой хроматографический метод используется для определения примеси метанола в формальдегиде?

• При количественном определении формальдегида 1 мл 0,05 моль/л раствора йода эквивалентен 1,501 г CH₂O.

• Приведите фармакопейные способы количественного определения метенамина.

Простые эфиры

Эфиры представляют собой кислородсодержащие органические соединения общей формулы R₁-O-R₂(см. табл. 10.3).

В зависимости от характера радикала R₁ различают 3 типа эфиров:

- простые эфиры, R₁ - углеводородный радикал;

- сложные эфиры неорганических кислот, R₁ - остаток неорганической кислородсодержащей кислоты: например, азотной (-NO₂), азотистой (-NO), серной (-SO₃H);

- сложные эфиры карбоновых кислот, R₁ - остаток карбоновой кислоты: например, ацил СН₃СО- , С₂Н₅СО- .

Среди ЛС часто встречаются соединения, в молекуле которых наряду с другими функциональными группами имеется эфирная группа, - например, некоторые местноанестезирующие средства (новокаин, анестезин):

К эфирам относятся также индоловые алкалоиды, многие кортикостероидные препараты, некоторые гормоны и витамины.

Таблица 10.3. Лекарственные средства - производые эфиров

Сложные эфиры широко распространены и в природе. Приятные ароматы цветов, плодов, ягод в значительной степени обусловлены присутствием в них сложных эфиров. Многочисленные жиры, масла по своему химическому строению также представляют собой сложные эфиры.

В медицинской практике из соединений, имеющих в качестве функциональной только эфирную группу, применяют эфир этиловый, димедрол, нитроглицерин:

Низшие алифатические эфиры - легколетучие соединения, обладающие характерным запахом. Температура кипения и плотность их ниже, чем у спиртов с тем же числом углеродных атомов. Простые эфиры не смешиваются с водой и малорастворимы в ней. Они легко растворяются в органических растворителях и сами растворяют многие органические вещества.

Простые эфиры - нейтральные и малореакционноспособные вещества. Они не реагируют с металлическим натрием, не гидролизуются ни водными растворами щелочей, ни разбавленными кислотами, и только йодоводородная кислота реагирует с простыми эфирами:

Простые эфиры легко окисляются даже кислородом воздуха с образованием взрывоопасных пероксидов и водородпероксидов, что ограничивает область их применения. Это следует учитывать также при получении, хранении, испытаниях. Например, в этиловом (диэтиловом) эфире при самопроизвольном окислении кислородом воздуха могут происходить следующие процессы:

Образование пероксидов этилидена является главной причиной взрыва, поэтому, прежде чем перегонять эфир, необходимо выполнить пробу на пероксиды.

О присутствии пероксидов судят по выделяющемуся йоду из раствора йодида калия при взбалтывании его с пробой эфира:

r-o-oh + 2ki + h₂o → r-oh + i₂ + 2koh

При обнаружении пероксидов их удаляют восстановителями: FeSO₄, SnCl₂. Эффективного удаления пероксидов можно достичь, пропуская эфир через хроматографическую колонку, заполненную оксидом алюминия Al₂O₃. В медицинской практике используют эфир медицинский(Aether medicinalis) и эфир для наркоза(Aether pro narcosi), которые отличаются степенью очистки.

В промышленности этиловый эфир получают дегидратацией этилового спирта:

В процессе производства и хранения эфира происходит образование различных побочных продуктов, например: кислот (уксусная, сернистая и серная), непредельных соединений (этилен), уксусного альдегида и различных пероксидов. Кроме того, эфир может содержать примеси воды и этилового спирта.

Для очистки от кислот и других примесей эфир промывают водой, высушивают безводным хлоридом кальция и подвергают фракционной перегонке над кристаллическим гидроксидом натрия, удаляя остатки воды и спирта.

Как уже отмечалось, чрезвычайно опасной примесью являются пероксиды, которые могут служить причиной несчастных случаев. Особую осторожность следует соблюдать при перегонке долго хранившегося эфира. Для очистки от пероксидов перед перегонкой к эфиру добавляют сульфат железа(П), который восстанавливает пероксиды, окисляясь до железа(Ш).

Дополнительную очистку эфира для наркоза проводят с помощью гидросульфита натрия NaHSO₃ и щелочного раствора перманганата калия KMnO₄, которые взаимодействуют с примесями альдегидов и непредельных соединений. Затем эфир вновь промывают, сушат и перегоняют.

Подлинностьпрепарата устанавливают по его физическим константам. Физические свойства фармакопейных препаратов диэтилового эфира сходны. Они лишь незначительно различаются по температуре кипения и плотности (см. табл. 10.3).

Следует строго соблюдать правила работы с серным эфиром. При проведении анализа вблизи не должно быть источников огня. Эфир должен быть предварительно проверен на содержание пероксидов по реакции с раствором йодида калия. При визуальном наблюдении не должна появляться желтая окраска ни эфирного, ни водного слоя.

При испытаниях на чистотуопределяют кислотность, плотность, температуру перегонки (дистилляции). В препаратах эфира должны отсутствовать альдегиды и вещества с посторонним запахом.

Нелетучие примеси определяют по массе остатка, полученного после выпаривания и высушивания (при 100-105 °С) 50 мл препарата. Остаток не должен превышать 0,001 г.

Не допускается образование осадка; окраска раствора может быть от желто-бурой до серовато-бурой. В случае эфира для наркоза недопустимо изменение окраски, помутнение, допускается лишь слабая опалесценция.

В фармакопейном препарате «Эфир для наркоза» проводят определение содержания воды. С этой целью 20 мл препарата взбалтывают с 0,005 г пикриновой кислоты (2,4,6-тринитрофенол) в сухой пробирке с притертой пробкой. Окраска полученного раствора не должна быть интенсивнее окраски эталонного раствора. Если в препарате присутствует вода, то пикриновая кислота, растворяясь в ней, дает желтую окраску водного слоя.

Димедрол

Строение и свойства

Димедрол (дифенидгидрамин гидрохлорид) относится к классу простых арилалифатических эфиров:

Его можно рассматривать как продукт этерификации ароматического спирта бензгидрола и алифатического спирта диметиламиноэтанола.

Получение

Получение димедрола осуществляют нуклеофильным замещением брома в дифенилбромметане диметиламиноэтанолом, который синтезируют из этиленоксида и диметиламина:

При нагревании раствора дифенилбромметана и диметиламиноэтанола в толуоле в щелочной среде образуется простой эфир:

Образующееся основание переводят в соль, действуя хлороводородной кислотой: