Механизмы действия и биотрансформация

Аминокапроновая кислота угнетает фибринолиз, оказывает системный гемостатический эффект при кровотечениях. При энтеральном введении быстро всасывается. Выводится почками в основном в неизмененном виде.

Контроль качества

Определение подлинности

Для идентификации аминокапроновой кислоты снимают ИК-спектр и сравнивают его со спектром стандартного образца.

При хроматографировании в тонком слое сорбента с последующей визуализацией нингидриновой реакцией обнаруживают соответствующие пятна для испытуемого раствора и раствора сравнения. Главное пятно по положению, цвету и размеру должно соответствовать пятну, полученному для раствора сравнения.

Испытания на чистоту

Испытуемый раствор (10,0 г субстанции растворяют в 50,0 мл воды) должен быть бесцветным и оставаться прозрачным в течение 24 ч после приготовления. Значение рН такого раствора - от 7,5 до 8,0.

Абсорбция такого раствора при 287 нм - не более 0,10, а при 450 нм не превышает 0,03, что указывает на отсутствие примесей, поглощающих свет в этих областях спектра.

Любые пятна, полученные на хроматограмме испытуемого раствора, не должны быть более интенсивными по окраске по сравнению с пятнами на хроматограмме раствора сравнения.

Предел содержания тяжелых металлов составляет 10 мкг/г. Потеря в массе при высушивании при 100-105 °С навески в 1,000 г - не более 0,5%.

Сульфатная зола не должна быть в концентрации более 0,1% для навески субстанции 1,0 г.

Количественное определение.

Количественное определение проводят методом неводного титрования. Для этого 0,100 г субстанции растворяют в 20 мл ледяной уксусной кислоты и титруют 0,1 моль/л раствором HClO₄ в присутствии индикатора кристаллического фиолетового до изменения окраски из сине-фиолетовой в сине-зеленую.

1 мл 0,1 моль/л HClO₄ эквивалентен 13,12 мг C6H₁₃NO₂.

Контрольные вопросы и задания

• Какая функциональная группа присутствует в ЛС класса карбоновых кислот?

• Сколько карбоксильных групп содержится в молекуле лимонной кислоты?

• Какими химическими свойствами можно объяснить применение натрия цитрата в качестве антацидного средства?

• Каков химический механизм применения натрия цитрата в качестве антикоагулянтного средства in vitro?

•Приведите основную фармакопейную реакцию определения натрия цитрата.

• При количественном определении натрия цитрата 1 мл 0,1 моль/л HClO₄ должен соответствовать 8,602 мг C₆H₅Na₃O₇. Поясните приведенные цифровые значения, записав соответствующие уравнения реакций.

• Сколько гидроксильных и карбоксильных групп содержится в глюконовой кислоте?

• Какими методами можно определить подлинность кальция глюконата? Приведите соответствующие реакции.

• Опишите сущность индикаторного метода определения примеси кислот в кальция глюконате.

• Поясните заключительную фразу в фармакопейной методике количественного определения кальция глюконата: 1 мл 0,05 моль/л раствора трилона Б эквивалентен 22,42 мг C₁₂H₂₂CaO₁₄ ∙ H2O.

• Дайте определение лактонов как производных гидроксикарбоновых кислот? В качестве примера рассмотрите аскорбиновую кислоту (витамин С).

• Докажите, что по химическому строению кислота аскорбиновая - это у-лактон 2,3-дегидро-Х-гулоновой кислоты.

• Как взаимодействует аскорбиновая кислота с разбавленным раствором щелочи?

• Запишите реакцию окисления аскорбиновой кислоты до дегидроаскорбиновой.

• Объясните, почему для определения подлинности аскорбиновой кислоты может применяться метод поляриметрии?

• Как объяснить, что для определения подлинности аскорбиновой кислоты, в молекуле которой отсутствует альдегидная группа, возможно использование реакции серебряного зеркала?

• По какой реакции происходит образование из аскорбиновой кислоты кислоты щавелевой - одной из примесей в препарате.

• Запишите реакцию йодометрического титрования аскорбиновой кислоты и поясните фармакопейное требование: «1 мл 0,05 моль/л йода эквивалентен 8,81 мг C₆H₈O₆».

• На примере глутаминовой и аминокапроновой кислоты опишите химические свойства аминокислот.

• Сколько карбоксильных групп содержится в молекуле глутаминовой кислоты?

• Продемонстрируйте, что глутаминовая кислота является оптически активным соединением.

• Чему равен фактор эквивалентности для глутаминовой кислоты при ее количественном определении по реакции нейтрализации раствором NaOH?

• Что такое изоэлектрическая точка? Какой заряд у молекулы аминокислоты в изоэлектрической точке?

• Опишите механизм нингидриновой реакции.

• Приведите реакцию между аминокислотой и ионом Cu²+. Какие лигандные атомы аминокислоты участвуют в образовании комплексного соединения?

• Какие аминокислоты и их синтетические аналоги применяют в качестве ЛС?

Углеводы. Глюкоза

К классу углеводов относят органические соединения, содержащие альдегидную или кетонную группу и несколько гидроксильных групп. Их состав выражается общей формулой C_mH_2nO_n.

В зависимости от состава, строения и свойств, в частности от поведения при нагревании с разбавленными водными растворами кислот (т.е. в зависимости от отношения к гидролизу), углеводы делят на 2 группы: простые и сложные. Простые углеводы не подвергаются гидролизу. Сложные углеводы при гидролизе распадаются с образованием простых углеводов. Углеводы, дающие при гидролизе 2 молекулы простого углевода, называются дисахаридами. Углеводы, при гидролизе которых образуется большее число молекул, называются полисахаридами.

Простые углеводы.Подавляющее большинство простых углеводов имеет состав C_nH_2nO_n. Ввиду того что простые углеводы не гидролизуются, их называют моносахаридами. Все простые углеводы -

кристаллические вещества, хорошо растворимы в воде, сладкие на вкус. По химическим свойствам они бифункциональны и могут быть охарактеризованы как полигидроксиальдегиды или полигидроксикетоны. Это значит, что в их молекулах содержится альдегидная или кетонная группа и несколько гидроксильных групп. В зависимости от числа углеродных атомов в молекуле, моносахариды делят на несколько групп, названия которых образуют из греческих числительных с добавлением окончания «оза», характерного для углеводов: пентозы, гексозы. Ряд простых углеводов называются рядом моноз. В зависимости от положения в молекуле карбонильной группы моносахариды существуют в виде изомеров: альдоз и кетоз.

В связи с тем что в молекулах моносахаридов присутствуют асимметрические атомы углерода, им свойственна оптическая, или зеркальная, изомерия, т.е. они могут существовать в виде нескольких оптических изомеров. Для каждого из оптических изомеров существует один его оптический антипод - энантиомер, остальные являются диастереомерами. Диастереомеры, отличающиеся друг от друга конфигурацией лишь у одного асимметрического атома углерода, называются эпимерами.

Для всех моноз установлены относительные конфигурации, т.е. пространственное расположение заместителей у асимметрических атомов относительно конфигурации глицеринового альдегида. Принадлежность моносахарида к тому или иному генетическому ряду определяется по конфигурации его последнего (считая от карбонильной группы) асимметрического атома углерода. Если она соответствует конфигурации D-глицеринового альдегида, т.е. если гидроксил стоит справа, то моноза относится к D-ряду. Если же гидроксил стоит слева и конфигурация последнего асимметрического атома монозы соответствует L-глицериновому альдегиду, ее относят к X-ряду. Природные сахара относятся в основном к D)-ряду, что, видимо, связано с особенностями их первичного биосинтеза в растениях.

Принадлежность моносахарида к D- или X-ряду указывает только на то, что он мог бы быть получен из D-или L-глицеринового альдегида. Направление вращения растворами моносахаридов плоскополяризованного луча света зависит от конфигурации всех асимметрических атомов. Конфигурацию моноз, т.е. принадлежность к тому или иному генетическому ряду, обозначают большими буквами D и X, а направление вращения - знаками (+), вправо, и (-), влево.

Из альдоз распространены в природе D-рибоза, D-глюкоза, D-манноза и D-галактоза, а из кетоз наиболее известны D-рибулоза и D-фруктоза:

Среди моносахаридов, применяющихся в медицинской практике и включенных в фармакопеи, наибольшее значение имеет глюкоза (см. табл. 10.5).

Глюкоза

Строение и свойства

Субстанция глюкозы - это a-D-глюкопираноза, p-D-глюкопираноза или их смесь:

Таблица 10.5. Лекарственное средство глюкоза - представитель класса углеводов

Как и другие моносахариды, глюкоза в водных растворах существует в виде нескольких таутомерных форм (а- и р-пираноз, а- и р-фураноз, открытой альдегидной формы), между которыми в растворах устанавливается равновесие:

Среди 4 циклических форм D-глюкозы значительно преобладает в растворе p-D-глюкопираноза (64%); содержание же альдегидной формы глюкозы в равновесной смеси составляет всего 0,024%. Концентрация а- и р-глюкофураноз в смеси также ничтожна, и все остальное количество глюкозы представлено а-аномером. В целом пиранозные формы резко преобладают над фуранозными формами.

Мягкие окисляющие агенты окисляют функциональные группы более избирательно. Так, под действием бромной воды D-глюкоза окисляется до D-глюконовой кислоты:

На самом деле при окислении образуется не сама глюконовая кислота, а соответствующий ей лактон.

Реактивы Фелинга (фелингова жидкость) и Толленса окисляют альдозы до глюконовых кислот. Каждый из этих реактивов содержит катион металла, который восстанавливается альдозами (отсюда и название этих сахаров - восстанавливающие сахара).

Например, при добавлении реактива Толленса осаждается металлическое серебро в виде зеркального покрытия на стенках пробирки:

При использовании реактива Фелинга в присутствии глюкозы происходит восстановление Cu²+ до Cu+ и осаждение Cu₂O (см. соответствующую реакцию в теме «Альдегиды»).

Реакцию глюкозы с реактивом Фелинга используют для определения подлинности. Для этого к раствору 0,2 г препарата в 5 мл воды прибавляют 10 мл реактива Фелинга и нагревают до кипения. Выпадает красный осадок Cu₂O.

Получение

Глюкоза может быть получена гидролизом природных веществ. В промышленности ее получают гидролизом картофельного и кукурузного крахмала.

Растворы глюкозы для инъекций соответствующих концентраций готовят следующим образом: к 50, 100, 250 или 400 г глюкозы безводной добавляют раствор хлороводородной кислоты 0,1 моль/л до рН 3,0-4,0; 0,26 г натрия хлорида и воды для инъекций до 1 л. Раствор фильтруют, разливают в ампулы нейтрального стекла по 10, 20, 25 или 50 мл и стерилизуют текучим паром при 100 °С в течение 60 мин или насыщенным паром при 119-121 °С в течение 5-7 мин.

Механизмы действия

Глюкоза - источник легкоусваиваемого ценного питательного материала при явлениях сердечной слабости, шоке и т.д.; она входит в состав кровезаменяющих и противошоковых жидкостей, а также для разведения различных ЛС, вводимых внутривенно. Глюкозу используют в виде изотонических (4,5-5,0%) и гипертонических (10-40%) растворов.

Контроль качества

Определение подлинности

Идентификацию глюкозы проводят, определяя удельное вращение 10% раствора, которое должно составлять [α]_D²⁰ = +52,5 ÷ +53,3.

Определение подлинности можно проводить методом хроматографии в тонком слое. В качестве проявляющего реагента используют раствор 0,5 г тимола в смеси 5 мл серной кислоты и 95 мл этанола. Основное пятно, образующееся на хроматограмме, по положению, цвету и размеру должно быть идентично пятну для раствора сравнения. К раствору 0,1 г глюкозы в 10 мл воды добавляют 3 мл медь-тартратного раствора (реактив Фелинга) и нагревают. Образуется красный осадок Cu₂O.

Испытание на чистоту

Раствор 10,0 г глюкозы в 15 мл воды прозрачный, бесцветный и не имеет запаха.

Кислотность и щелочность раствора могут быть оценены потенциометрически или индикаторным методом.

Удельное вращение также может быть критерием чистоты субстанции.

Посторонние сахара, растворимый крахмал, декстрины определяют, растворив при кипячении 1,0 г субстанции в 30 мл спирта (90 об.%). При охлаждении внешний вид раствора не должен изменяться.

Растворимый крахмал и сульфиты определяют, добавляя к испытуемому раствору (1,0 г глюкозы в 10 мл воды) 1 каплю раствора йода. При отсутствии примесей раствор приобретает желтую окраску. В присутствии крахмала образуется синий йодкрахмальный комплекс. Сульфиты окисляются йодом до сульфатов, и желтая окраска исчезает.

Содержание сульфитов не должно превышать 15 (SO₂) мкг/г, хлоридов - 125, сульфатов - 200, мышьяка - 1, кальция - 200, свинца - 0,5 мкг/г.

Содержание воды не должно превышать 1,0% для навески глюкозы 0,5 г. Сульфатная зола - 0,1%.

При приготовлении больших объемов раствора глюкозы для парентерального введения должны быть проведены испытания на пирогенность.