ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРОИЗВОДНЫЕ АЦИКЛИЧЕСКИХ И КАРБОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Спирты

Спирты– это производные углеводородов, молекулы которых содержат гидроксильные группы (табл. 10.1)

Табл. 10.1Лекарственное средство этанол - представитель класса спиртов

В зависимости от числа гидроксильных групп спирты бывают одно-или многоатомные:

В зависимости от того, при каком атоме углерода (первичном, вторичном или третичном) находятся гидроксильные группы, различают первичные, вторичныеи третичные спирты:

Введение гидроксильной группы в молекулу углеводорода повышает его растворимость в воде. Действительно, спирты, особенно низшие, хорошо растворяются в воде. С увеличением длины углеродной цепи растворимость спиртов уменьшается. Как правило, вторичные спирты более растворимы, чем первичные, а третичные - более растворимы, чем вторичные. Закономерно изменяется и температура кипения спиртов: она возрастает от первичных спиртов к третичным. Спирты, содержащие менее 12 атомов углерода, представляют собой жидкости. Температура кипения многоатомных спиртов выше за счет увеличения числа межмолекулярных водородных связей.

Химические свойства спиртов определяются их функциональной группой - гидроксильной группой -ОН. Спирты являются слабыми ОН-кислотами, поэтому щелочные металлы вытесняют из спиртов водород:

Образующиеся алкоголяты легко гидролизуются:

R-ONa + H₂O → ROH + NaOH

С увеличением числа ОН-групп кислотные свойства спиртов возрастают, что связано с высокой электроотрицательностью кислорода и ослаблением О-Н-связи соседнего гидроксила.

Спирты при нагревании в присутствии концентрированной серной кислоты могут вступать в реакцию внутримолекулярной дегидратации:

В более мягких условиях (температура 170 °С, каталитические

При взаимодействии спиртов с карбоновыми кислотами (в присутствии следов сильных минеральных кислот) образуются сложные эфиры.

Реакция образования сложных эфиров называется этерификацией.Вода в присутствии кислот или щелочей разлагает сложные эфиры с образованием исходных веществ - кислоты и спирта.

Первичные и вторичные спирты легко окисляются, причем при окислении первичных спиртов образуются альдегиды, которые окисляются в карбоновые кислоты:

Вторичные спирты окисляются до кетонов:

Для окисления применяют соединения марганца(IV), марганца(VII), хрома(VI).

Третичные спирты окисляются с большим трудом.

Низшие спирты не поглощают в УФ-области спектра и используются в спектрофотометрии как растворители.

Спиртами алхимики называли летучие вещества (от лат. spiritus - дух), выделяющиеся при получении вина.

Получение

Синтетический этиловый спирт получают гидратацией этилена в присутствии фосфорной (или серной) кислоты:

Значительное количество этилового спирта, так называемый гидролизный спирт, получают из отходов лесной промышленности.

При получении спирта брожением пищевого сырья, содержащего крахмал зерновых культур, картофеля, к нему добавляют солод - измельченные проросшие зерна ячменя. Содержащийся в солоде фермент амилазакатализирует превращение крахмала в мальтозу:

Затем под влиянием фермента мальтазыдрожжей дисахарид мальтоза превращается в глюкозу:

Глюкоза под влиянием зимазыдрожжей дает конечные продукты брожения - спирт и углекислый газ:

Для брожения наиболее благоприятна температура 25-30 °С.

Образующийся спирт содержит сивушные масла- побочные продукты, образующиеся в процессе брожения: уксусный альдегид, смесь высших спиртов и карбоновых кислот и некоторых других веществ.

Спирт, предназначенный для медицинских целей, очищают от токсичных сивушных масел фильтрованием через активированный уголь. После этого спирт подвергают дробной перегонке (ректификации).

Промышленный спирт-ректификат содержит 95-96% этанола. Удалить дробной перегонкой оставшиеся 4-5% воды из спирта не удается, так как этиловый спирт, имеющий температуру кипения Т_кип 78,3 °С, образует с водой азеотропную смесь, кипящую при температуре 78,15 °С.

Чтобы получить абсолютный спирт,азеотропную смесь освобождают от воды химическим способом. Впервые абсолютный спирт был получен нагреванием спирта со свежепрокаленной негашеной известью СаО:

2СаО + 2Н₂О → Са(ОН)₂.

Абсолютировать спирт можно с помощью безводного хлорида кальция или сульфата меди. Для этого в склянку с притертой пробкой помещают прокаленную, т.е. обезвоженную, соль, например сульфат меди, затем приливают 95% спирт (из расчета 1 л спирта на 500 г прокаленной соли) и оставляют смесь на 2 сут, время от времени перемешивая ее. Постепенно кристаллы сульфата меди приобретают синюю окраску, что связано с образованием кристаллогидрата:

Затем спирт отгоняют в приемник, снабженный трубкой с натронной известью (смесь едкого натра NaOH и гашеной извести Ca(OH)₂, поглощающая воду и CO₂ воздуха).

В настоящее время применяют метод абсолютирования спирта с помощью этилата алюминия, который поглощает воду с образованием гидроксида алюминия:

Можно также освободить спирт от воды, добавляя к водному спирту бензол и подвергая смесь перегонке. В этом случае сначала отгоняется постоянно кипящая тройная азеотропная смесь «бензол-вода-спирт» (Т_кип 64,85 °С), затем бинарная азеотропная смесь «спирт-бензол» (Т_кип 67,8 °С) и, наконец, чистый безводный спирт (78,3 °С).

Концентрация спирта выражается в массовых или объемных долях в процентах (1 объемный % = 1°). В фармацевтической практике концентрацию спирта выражают обычно в объемных процентах (градусах).

Имеются следующие продажные сорта спирта: 1) спирт-сырец 93-95% крепости; этот спирт недостаточно очищен от сивушных масел и альдегидов; 2) ректифицированный спирт 95-96%, очищенный и почти без примесей; 3) абсолютный спирт 100%, безводный; 4) денатурированный спирт-сырец, к которому добавлены пиридиновые основания, метиловый спирт или сивушные масла. Последний очень ядовит и имеет неприятный запах. Чтобы отличить денатурированный спирт от винного, его подкрашивают. Применяется денатурированный спирт только для хозяйственных целей, например для работы спиртовки.

ГФ описывает следующие препараты спирта: безводный, т.е. абсолютный, спирт, и спирт этиловый 95, 90, 70 и 40%. ЕФ содержит 2 статьи: «Этанол (96%)» и «Этанол безводный».

Механизмы действия и биотрансформация.

Введение гидроксильной группы в молекулу углеводорода значительно повышает его физиологическую активность (в данном случае наркотические свойства вещества), но увеличение числа гидроксильных групп ведет к уменьшению активности. Например, в отличие от этилового спирта, этиленгликоль и глицерин практически не обладают наркотическим действием.

Кроме того, на физиологическую активность спиртов оказывают влияние следующие факторы:

- длина углеродной цепи - физиологическое действие и токсичность нормальных первичных спиртов возрастают с удлинением углеродной цепи до 6-8 атомов, а затем уменьшаются;

- разветвление углеродной цепи - физиологическая активность спиртов усиливается с разветвлением углеродной цепи (например, изобутиловый спирт более активен, чем нормальный бутиловый);

- положение гидроксильной группы в молекуле - вторичные спирты оказывают более сильное наркотическое действие, чем первичные спирты, а третичные, в свою очередь, более активны, чем вторичные (так, изопропиловый спирт почти в 2 раза активнее нормального пропилового);

- наличие непредельной связи в молекуле - спирты, имеющие в молекуле непредельные связи, обладают более сильными наркотическими свойствами; при этом повышается токсичность спирта;

- введение галогенов в молекулу спирта - физиологическое действие спиртов, имеющих в молекуле атомы галогенов, усиливается (к примеру, трибромэтанол CBr₃CH₂OH обладает гораздо большей активностью, чем этанол).

Введение гидроксильной группы в молекулу углеводорода придает соединению сладкий вкус. Это свойство особенно выражено у спиртов с большим числом гидроксильных групп. Например, этиловый спирт С₂Н₅ОН, как и другие низшие (С₁-С₃) спирты, обладает характерным алкогольным запахом и жгучим вкусом, а глицерин имеет сладковатый вкус, маннит (шестиатомный спирт) близок по сладости к сахарам.

В медицинской и фармацевтической практике наибольшее значение имеет одноатомный спирт этанол.

Контроль качества

Определение подлинности

Подлинность этилового спирта устанавливают йодоформной пробой - при нагревании препарата с йодом в щелочной среде ощущается запах йодоформа:

C₂H₅OH + 4I₂ + 6KOH → CHI₃↓ +5KI + HCOOK + 5H₂O.

Однако йодоформную пробу могут давать соединения, имеющие этоксильную группу -OC₂H₅, некоторые кетоны, гидроксикислоты, поэтому ее нельзя считать строго специфичной только для спирта.

Более специфичная реакция на спирт - реакция образования сложных эфиров. Так, при взаимодействии спирта с ледяной уксусной кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты образуется уксусно-этиловый эфир, обладающий своеобразным запахом:

Спирт можно окислить дихроматом калия в присутствии серной кислоты до уксусного альдегида со специфическим запахом свежих яблок:

Характерной константой для спирта является плотность, которая растет с уменьшением его содержания в смеси с водой (табл. 10.2).

Таблица 10.2.Зависимость плотности этанола от его содержания в смеси с водой

ЕФ предлагает следующие тесты на определение подлинности: определение плотности; снятие ИК-спектра и сравнение его со спектром стандартного образца этанола; окрашивание в синий цвет фильтровальной бумаги, смоченной раствором нитропрус- сида натрия и пиперазона гидрата, после окисления этанола перманганатом калия в кислой среде (пары альдегида); йодоформная проба.

Испытания на чистоту. Этиловый спирт может быть загрязнен различными примесями, в числе которых могут быть уксусный альдегид и уксусная кислота. Уксусный альдегид можно обнаружить по реакции образования серебряного зеркала.

ГФ регламентируют испытания спирта на кислотность и устанавливает допустимый ее предел.

Если спирт плохо очищен, в нем могут присутствовать токсичные сивушные масла, которые определяют по неприятному специфическому запаху.

Спирт может быть загрязнен различными непредельными восстанавливающими соединениями, которые обесцвечивают перманганат калия (испытание проводят в течение 20 мин).

Примесь метилового спирта в спирте этиловом обнаруживают путем окисления раствором перманганата калия в присутствии фосфорной кислоты:

5СН3ОН + ЗН3Р04 + 2КМп04 — 5НСОН + 2МпНР04 + К2НР04 + 8Н20

Образовавшийся формальдегид открывают с помощью хромотроповой кислоты в присутствии концентрированной H2S04 (см. реакции определения подлинности альдегидов).

Отрицательная реакция на формальдегид (фиолетовое окрашивание после добавления реактивов не появляется) свидетельствует об отсутствии примеси метилового спирта.

Современные фармакопеи включают в текст ФС образцы хроматограмм с пиками, соответствующими 16 возможным летучим примесям в этаноле.

Количественное определение. Концентрацию спирта в лекарственных формах можно установить двумя способами. Один из них основан на определении плотности, другой — температуры кипения водно-спиртовых смесей. Могут быть использованы масс-спектрометрия и ИК-спектроскопия для количественного определения этанола.

Альдегиды и их производные

Альдегидами называют органические соединения, в которых карбонильная группа связана с водородом и с алифатическим или ароматическим углеводородным радикалом (см. табл. 10.2):

Поскольку водород и углерод имеют близкие значения относительной электроотрицательности, в альдегидах практически отсутствуют межмолекулярные водородные связи, в связи с чем температура кипения альдегидов ниже, чем у соответствующих спиртов или карбоновых кислот. В качестве примера можно сравнить температуру кипения метанола (Т_кип 65 °С), муравьиной кислоты (Т_кип 101 °С) и формальдегида (Т_кип 21 °С).

Формальдегид и ацетальдегид хорошо растворимы в воде в результате образования с ней водородных связей. При удлинении углеродной цепи растворимость в воде снижается. Альдегиды растворяются в органических растворителях, например в спиртах и эфирах. Низшие альдегиды имеют резкий запах, у альдегидов с 3-6 углеродными атомами весьма неприятный запах, в то время как высшие альдегиды обладают цветочными запахами и применяются в парфюмерии.

В химическом отношении альдегиды весьма реакционноспособные соединения. Наиболее характерны для них реакции нуклеофильного присоединения, что обусловлено присутствием в молекуле электрофильного центра - карбонильного атома углерода.

Многие из этих реакций используют при качественном и количественном анализе ЛС из группы альдегидов потому, что продукты присоединения альдегидов характеризуются определенной для каждого альдегида температурой плавления. Так, альдегиды при встряхивании с насыщенным раствором гидросульфита натрия легко вступают в реакцию присоединения:

Таблица 10.2.Лекарственные средства - производные альдегидов

Окончание табл. 10.2

Способностью альдегидов образовывать гидросульфитные производные пользуются как для определения подлинности препарата с альдегидной группой в молекуле, так и для очистки альдегидов и выделения их из смесей с другими веществами, не реагирующими с гидросульфитом натрия.

Альдегиды легко окисляются. Например, альдегиды восстанавливают медь(II) до меди(I). Для проведения реакции к раствору альдегида добавляют реактив Фелинга (щелочной раствор тартратного комплекса меди) и нагревают. Сначала образуется желтый осадок гидроксида меди(I) - CuOH, а затем - красный оксида меди(I) (Cu₂O):

2KNa[Cu(C₄H₄O₆)₂] + RCOH + 3NaOH + 2KOH →

→ 2CuOH↓ + RCOONa + 4KNaC₄H₄O₆ + 2H₂O

2CuOH → Cu₂O + H₂O.

Некоторые другие соединения (например, полифенолы) также окисляются соединениями Ag(I) и Cu(II), т.е. реакция не является специфической.

К окислительно-восстановительным относится также реакция взаимодействия альдегидов с реактивом Несслера в щелочной среде; при этом выпадает темный осадок восстановленной ртути:

K₂[HgI₄] + RCOH + 3KOH → 4KI + RCOOK + Hg↓ + 2H₂O.

Следует иметь в виду, что реакция с реактивом Несслера более чувствительна, поэтому ее используют для обнаружения примесей альдегидов в ЛС.

Альдегиды также легко присоединяют аммиак. Продукты присоединения обычно малоустойчивы и легко подвергаются дегидратации и полимеризации. Образующиеся в результате полимеризации циклические соединения при нагревании с разбавленными кислотами легко разлагаются, вновь освобождая альдегид:

Формальдегид и уксусный альдегид склонны к полимеризации. Формальдегид полимеризуется, образуя циклические тримеры, тетрамеры или линейные полимеры. Реакция полимеризации протекает в результате нуклеофильной атаки кислорода одной молекулы карбонильного атома углерода другой:

Так, из 40% водного раствора формальдегида (формалина) образуется линейный полимер - параформ (n = 8-12), тример и тетрамер.