Классификация (Аthens, 1993).

Клинические варианты:

● типичный ХМЛ (с филадельфийской хромосомой);

● атипичный ХМЛ (без филадельфийской хромосомы);

● ХМЛ у детей.

Фазы клинического течения:

● начальная фаза;

● хроническая стабильная фаза (развернутая стадия);

● фаза акселерации;

● фаза бластного криза (терминальная стадия).

Клиническая картина.

В начальной фазе заболевания многие больные активных жалоб не предъявляют. Могут беспокоить немотивированная слабость и снижение работоспособности. При объективном исследовании общее состояние больного можно оценить как удовлетворительное. При исследовании органов и систем иногда обнаруживается лишь небольшое увеличение селезенки.

Основными методами диагностики ХМЛ в начальной стадии являются общий анализ крови и миелограмма.

В общем анализе крови:

– количество лейкоцитов повышается до 15–20´10⁹/л,

– сдвиг лейкоцитарной формулы влево различной степени выраженности с появлением молодых форм гранулоцитов: единичных промиелоцитов, миелоцитов,

– нерезко выраженная базофильно-эозинофильная ассоциация.

В миелограмме выявляется увеличение количества клеток гранулоцитарного ряда со сдвигом влево. Количество бластов незначительно увеличено или остается на верхней границе нормы.

В хронической стабильной фазе (развернутой стадии) наблюдается достаточно хорошо выраженная клинико-гематологическая картина стабильно протекающего ХМЛ.

Больные жалуются на общую слабость, недомогание, снижение работоспособности, потливость, особенно ночью, боли в костях, в области левого подреберья (особенно при ходьбе, физической нагрузке), у некоторых пациентов набюдается повышение температуры тела.

При осмотре больных – выраженная бледность кожи и видимых слизистых оболочек. Могут быть похудание, атрофия мышц. Наиболее характерным клиническим признаком является спленомегалия. Она наблюдается практически у всех больных, но степень увеличения селезенки различна. В наиболее тяжелых случаях она занимает всю половину живота. При пальпации селезенка плотная, безболезненная, однако при большой степени увеличения может быть пальпаторная болезненность. Выраженная спленомегалия может осложниться инфарктом селезенки, что проявляется резкими болями в области левого подреберья, повышением температуры тела, появлением шума трения брюшины над селезенкой. Увеличение печени наблюдается у 50–60% больных. Отмечаются боли в костях, в том числе выраженная болезненность в области грудины.

В этой стадии изменения гемограммы и миелограммы четко выражены и весьма характерны.

В общем анализе крови наблюдаются:

лейкоцитоз до 50–300´10⁹/л и более,

сдвиг лейкоцитарной формулы влево с появлением молодых форм гранулоцитов: промиелоцитов, миелоцитов, единичных миелобластов,

увеличение количества эозинофилов и базофилов (эозинофильно-базофильная ассоциация),

увеличение количества тромбоцитов до 600–1000´10⁹/л,

нормохромная анемия легкой степени.

В миелограмме – гиперклеточная реакция: увеличено содержание миелокариоцитов и мегакариоцитов, повышено количество гранулоцитов, определяются все элементы гранулоцитарного ряда – молодые и зрелые с наличием всех переходных форм. Число митозов увеличено в 4–5 раз. Количество бластов и промиелоцитов не превышает 10% от числа всех клеток.

Ультразвуковое исследование печени и селезенки выявляет увеличение этих органов. Особенно больших размеров достигает селезенка.

Хроническая стабильная фаза ХМЛ характеризуется моноклоновостью процесса, продолжительность этой фазы может колебаться от 2 до 10 лет.

Фаза миелопролиферативной акселерации – прогрессирующая стадия, или фаза обострения болезни. В этот период моноклоновый характер процесса сменяется поликлоновым, что проявляется усилением симптоматики заболевания, более тяжелым его течением и изменением цитогенетической характеристики клеток гранулопоэза.

Больные жалуются на резкое ухудшение самочувствия, выраженную общую слабость, утрату трудоспособности, потливость, повышение температуры тела, боли в костях постоянного ноющего характера, снижение аппетита, похудание. Почти всех больных беспокоят интенсивные боли в области левого подреберья в связи со значительным увеличением селезенки.

При осмотре – выраженная бледность кожи и видимых слизистых оболочек, многочисленные геморрагии. Селезенка в этой фазе увеличивается весьма значительно, что сопровождается болями в левом подреберье. Часто развиваются инфаркты селезенки, при ее резком увеличении возможны разрывы. Значительно увеличиваются размеры печени, она становится более плотной.

Проявлениями экстрамедуллярного опухолевого роста являются интенсивные боли в костях, суставах, позвоночнике.

В фазе акселерации может наблюдаться клинический синдром гиперлейкоцитоза. Он наблюдается у 15% больных, обусловлен нарушением кровотока в сосудах вследствие лейкостаза и формирования лейкоцитарных конгломератов (при количестве лейкоцитов 300–800´10⁹/л) и включает следующие симптомы: одышку, цианоз, поражение ЦНС (головокружение, нарушение речи, зрения).

В общем анализе кровианемия, резко увеличено количество лейкоцитов, характерно появление большого количества молодых клеток гранулоцитарного ряда (промиелоцитов, миелоцитов), повышенное содержание базофилов и эозинофилов, увеличивается количество бластов (до 15% и более). Количество тромбоцитов может быть разным: у некоторых больных сохраняется гипертромбоцитоз, но чаще наблюдается тромбоцитопения.

Характерными особенностями миелограммыявляются:

● увеличение содержания промиелоцитов и бластных клеток (до 10% и более),

● возрастание количества эозинофилов и базофилов,

● снижение количества мегакариоцитов, еще большая редукция красного кроветворного ростка.

Бластный кризпредставляет собой резкое обострение ХМЛ, и его клиническая симптоматика соответствует клинической картине острого лейкоза. Состояние больных чрезвычайно тяжелое. Они жалуются на резкую слабость, сильные боли в костях, суставах, позвоночнике, высокую температуру тела, потливость, тошноту, рвоту, полное отсутствие аппетита, боли в левом подреберье. Часто наблюдается выраженный геморрагический синдром, проявляющийся кожными кровоизлияниями и кровотечениями различной локализации. Отмечается выраженная болезненность при перкуссии костей. При исследовании внутренних органов обнаруживаются симптомы поражения легких, сердца, почек, нервной системы, обусловленные лейкемической инфильтрацией.

ОАКхарактеризуется следующими изменениями:

● выраженная анемия, с резким уменьшением или полным исчезновением ретикулоцитов;

● лейкоцитоз (возможна лейкопения);

● нейтропения;

● значительное увеличение количества бластов (30% и более);

● феномен «провала» в лейкоцитарной формуле;

● тромбоцитопения.

В миелограмме характерно:

● увеличенное количество бластов (30% и более),

● уменьшение количества зрелых гранулоцитов,

● значительное сокращение мегакариоцитарного и эритрокариоцитарного ростков.

Дифференциальный диагноз не имеет принципиальных отличий, проводится с другими формами лейкоза, лейкемоидными реакциями (см выше).

Лечениезависит от стадии заболевания.

В начальной стадии заболевания при отсутствии симптомов на фоне стабильного лейкоцитоза, не превышающего 40–50´10⁹/л, применяют гидроксимочевину (гидрэа, литалир) в дозе 10–20 мг/кг веса или миелосан (бусульфан, милеран) 4 мг в сутки внутрь, с последующей коррекцией дозы до достижения содержания лейкоцитов в крови 20´10⁹/л.

В развернутой стадии препаратом выбора является гидроксимочевина в дозе 50 мг/кг в сутки до снижения содержания лейкоцитов, поддерживающая доза составляет 10–15 мг/кг в сутки. Хорошо комбинировать с a-интерфероном в дозе 5–9 млн ЕД 3 раза в неделю внутримышечно.

При отсутствии эффекта больному назначают миелосан в суточной дозе 4–6 мг.

В прогрессирующую стадию заболевания, не поддающуюся монотерапии, применяют полихимиотерапию, используя схемы, как при острых лейкозах. В начале этой стадии иногда эффективен миелобромол.

При значительной спленомегалии можно провести лучевую терапию селезенки или спленэктомию.

Трансплантация стволовых клеток крови или красного костного мозга, проводимая в начальной стадии заболевания больным моложе 50 лет, в 70 % случаев приводит к выздоровлению.

Диспансерное наблюдение.Обязательны наблюдение гематолога и терапевта, экспертиза стойкой нетрудоспособности. В амбулаторных условиях проводят строгий контроль показателей периферической крови, функций печени и почек.

Прогноз. При проведении химиотерапии средняя продолжительность жизни составляет 3–4 года. Смерть при ХМЛ наступает в период бластного криза от инфекционных осложнений и геморрагического синдрома.

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА

(генерализованная плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Каллера)

– парапротеинемический гемобластоз, характеризующийся злокачественной опухолевой пролиферацией плазматических клеток (В-лимфоциты конечной стадии дифференцировки), продуцирующих моноклональный патологический иммуноглобулин (парапротеин).

Эпидемиология. Множественная миелома(ММ) составляет 10% всех случаев гемобластозов. Заболеваемость составляет 3–5 случаев на 100 000 человек в год и одинакова для мужчин и женщин. Большинство больных – в возрасте старше 40 лет, заболеваемость увеличивается с возрастом, достигая пика на 7-м десятилетии жизни.

Этиология и патогенез.Этиология ММ неизвестна. Установлено определенное значение ионизирующей радиации. Большую роль играют также цитогенетические нарушения. Не исключается роль в развитии заболевания хронической антигенной стимуляции В-лимфоцитов и их трансформации в плазматические клетки с последующей продукцией парапротеинов. Имеются указания на возможную роль в развитии миеломной болезни длительных контактов с нефтепродуктами, бензолом, асбестом.

При ММ происходит опухолевая трансформация на уровне В-лимфоцитов – клеток памяти или плазмобластов, сохраняющих способность созревать и дифференцироваться в плазматические клетки. Формируется клон плазматических клеток, продуцирующих однородные по иммунологическим признакам иммуноглобулины (парапротеины), принадлежащие к IgG, IgA, IgM. Существуют также формы ММ, при которых опухолевые клетки синтезируют только свободные легкие или тяжелые цепи. Свободные легкие цепи обнаруживаются в моче в виде белка Бенс-Джонса.

От опухолевой трансформации клетки-предшественницы до клинических проявлений болезни имеется доклиническая стадия продолжительностью 20–30 лет. Патологическая пролиферация плазматических клеток обусловливает следующие важнейшие патофизиологические сдвиги при ММ:

деструкцию костей и поражение костного мозга;

иммунный дефицит и предрасположенность к инфекционно-воспалительным процессам;

развитие манифестных клинических проявлений, связанных с секрецией парапротеинов – синдрома повышенной вязкости крови, криоглобулинемии, амилоидоза, нарушений гемостаза, миеломной нефропатии.

Классификация ММ.Согласно иммунохимической классификации, выделяют 5 основных форм ММ: G, A, D, E и Бенс-Джонса. Редкими формами ММ являются несекретирующая миелома (при ней не обнаружиают парарпотеин в крови), и М-миелома.

По стадиям заболевания

Клиника и диагностика ММ.

В клинической картине развернутой стадии заболевания можно выделить следующие синдромы: поражение костей; системы кроветворения; поражение почек (миеломная нефропатия); синдром белковой патологии; синдром висцеральной патологии; синдром повышенной вязкости крови; синдром вторичного иммунодефицита; неврологический синдром; гиперкальциемический синдром.

Поражение костей при миеломной болезни является ведущим клиническим синдромом. Характерно преимущественное поражение плоских костей и позвоночника, что вызывает болевой синдром и патологические переломы. Вначале боли в костях неинтенсивные, стихают при соблюдении постельного режима. Однако по мере прогрессирования заболевания боли становятся более интенсивными, усиливаются при движениях, поворотах. Часто при внешнем осмотре больных деформации костей нет, но определяется выраженная болезненность костей при их перкуссии. Характерными признаками являются уменьшение роста больного в связи с уплощением тел и компрессионными переломами позвонков, а также компрессионная параплегия.

Поражение системы кроветворения на ранних стадиях может не иметь ярких клинических проявлений. По мере прогрессирования заболевания развивается анемия, которая в ряде случаев является начальным и доминирующим клиническим симптомом. При далеко зашедших формах миеломной болезни отмечаются нейтропения и тромбоцитопения за счет вытеснения соответствующих кроветворных ростков опухолевой тканью.

Поражение почек (миеломная нефропатия) наблюдается у 70–80% больных и является одним из важнейших прогностических факторов. Повышение концентрации легких цепей внутри канальцев и отложение депозитов в клубочках сопровождается развитием амилоидоза. Клиническая картина миеломной нефропатии характеризуется тремя основными синдромами: протеинурией, патологией мочевого осадка и хронической почечной недостаточностью. В ряде случаев течение миеломной нефропатии может осложниться ОПН, развитию которой способствуют дегидратация, внутривенное введение рентгеноконтрастных веществ.

Синдром белковой патологии обусловлен гиперпродукцией плазматическими клетками парапротеинов – патологических иммуноглобулинов или белка Бенс-Джонса (легких цепей иммуноглобулинов). Он характеризуется гиперпротеинемией (содержание общего белка в крови выше 90–100 г/л), наличием М-компонента на электрофореграмме белков сыворотки крови, стойкой протеинурией, развитием амилоидоза внутренних органов.

Синдром висцеральной патологии наблюдается при генерализации процесса и развитии в них опухолевой плазмоклеточной инфильтрации. Наиболее частыми локализациями экстрамедуллярных поражений при миеломной болезни являются печень, селезенка, реже – плевральные оболочки, желудочно-кишечный тракт. Возможно развитие специфической плазмоклеточной инфильтрации легких, миокарда.

Синдром повышенной вязкости крови наблюдается у 10% больных и представляет собой нарушение микроциркуляции вследствие высокой гиперпротеинемии. Основные проявления гипервискозного синдрома: неврологические симптомы (головная боль, головокружение), нарушение зрения, нарушение периферического кровотока в руках и ногах с трофическими изменениями кожи вплоть до акрогангрены.

Синдром вторичного иммунодефицита при миеломной болезни развивается вследствие резкого уменьшения продукции нормальных иммуноглобулинов и проявляется частыми инфекционными осложнениями со стороны легких (пневмонии), мочевыводящих путей (циститы, пиелонефриты). Инфекционные осложнения – одна из главных причин смерти при миеломной болезни.

Неврологический синдром обусловлен плазмоклеточной инфильтрацией твердой мозговой оболочки, наличием экстрадуральных миелом, изменениями костей черепа и позвонков, компрессией нервных стволов миеломными разрастаниями.

Гиперкальциемический синдром обусловлен вымыванием кальция из костей в связи с остеолизисом и проявляется тошнотой, рвотой, сонливостью, потерей ориентации, развитием нефрокальциноза.

Диагностика.В общем анализе крови – анемия нормохромно-нормоцитарного характера, лейкопения, резкое повышение СОЭ (!).

Биохимический анализ крови выявляет увеличение содержания общего белка за счет гипергаммаглобулинемии, повышение концентрации креатинина, мочевины, кальция.

В общем анализе мочи характерны: протеинурия, цилиндрурия, выявление белка Бенс-Джонса.

При проведении иммунохимического исследования обязательно обнаруживают патологический парапротеин, чаще класса G, реже – иммуноглобулины других классов (А,D, Е).

Обязательными методами диагностики являются: пункция костного мозга – плазмоцитоз (более 15%);

рентгенологическое исследование костей, определяющее дефекты (очаги деструкции) округлой формы различного диаметра, особенно демонстративные на рентгенограммах черепа («дырявый череп», «пчелиные соты»), компрессионные переломы позвонков, диффузный остеопороз.