Лабораторная и инструментальная диагностика.

Общий анализ крови позволяет предположить, а в ряде случаев и диагностировать ОЛ:

анемия нормохромная, нормоцитарная, ретикулоцитопения, тромбоцитопения;

количество лейкоцитов может быть различным – низким, нормальным и увеличенным;

бластемия – появление бластов (крупных клеток с большим ядром) в периферической крови;

феномен «провала» («лейкемического зияния») – отсутствие промежуточных форм между бластами и зрелыми нейтрофилами,

увеличение СОЭ.

Пункция костного мозга – основной метод диагностики при лейкозах. Для ОЛ в миелограмме характерно:

количество бластов составляет 30% и более. Если количество бластов не превышает 20%, говорят о малопроцентном лейкозе;

угнетение эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, что проявляется резким уменьшением количества соответствующих клеток;

цитохимическое исследование – основной метод дифференциальной диагностики форм острых лейкозов. Так, при ОЛЛ определяется положительная ШИК-реакция на гликоген, отрицательная реакция на липиды, пероксидазу. При острых миелобластных лейкозах – положительная реакция на пероксидазу, липиды.

Исследование ликвора – для диагностики нейролейкемии.

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки позволяет выявить инфекционные осложнения лейкоза – специфические пневмонии, плевриты.

УЗИ органов брюшной полости– возможно увеличение печени, селезенки.

Острый лейкоз последовательно проходит клинико-гематологические стадии:

· первый острый период (развернутая стадия, первая атака),

· ремиссия (полная, неполная),

· рецидив (первый, второй и т.д.),

· терминальная стадия, или

· выздоровление.

Первый острый период (развернутая стадия, первая атака) – период, охватывающий время от появления первых клинических признаков заболевания, установления диагноза, начала лечения до получения эффекта от цитостатической терапии. В этом периоде, как правило, имеются четко выраженная клиническая симптоматика острого лейкоза и гематологические его проявления.

Ремиссия ОЛ – нивелирование патологических клинико-гематологических проявлений заболевания под влиянием цитостатической терапии, называемой терапией индукции.

Полная клинико-гематологическая ремиссия (критерии):

· отсутствие клинических симптомов и признаков лейкозной инфильтрации органов и систем не менее 1 месяца;

· нормализация гемограммы – нормальные показатели гемоглобина (не ниже 110 г/л), лейкоцитов (число зрелых гранулоцитов более 1,5*10⁹/л), тромбоцитов (более 100*10⁹/л), отсутствие бластов – не менее 1 месяца;

· показатели миелограммы: содержание бластных клеток менее 5%.

Неполная клинико-гематологическая ремиссия – достигнутое под влиянием терапии состояние, при котором нормализуется клинический статус и гемограмма, но в миелограмме отмечается не более 20% бластов.

Рецидив заболевания – возврат активной стадии лейкоза после полной клинико-гематологической ремиссии в результате выхода остаточной клеточной лейкозной популяции из-под контроля терапии.

Выздоровление – полная клинико-гематологическая ремиссия в течение 5 и более лет.

 

Клинические особенности различных форм острых лейкозов.

Острый недифференцированный лейкоз (М0) встречается в 5–10% ОМЛ, преимущественно у людей молодого возраста, для него характерно тяжелое и быстро прогрессирующее течение, большое количество бластов (до 80% и больше) в миелограмме, средняя продолжительность жизни составляет 9–11 месяцев.

Острый миелобластный лейкоз (М1 и М2) наблюдается у 50–60% больных ОЛ. Характерно тяжелое прогрессирующее течение, выраженность клинической симптоматики, язвенно-некротические поражения кожи и слизистой оболочки полости рта.

Острый промиелоцитарный лейкоз (М3) встречается у 6–7% больных ОЛ. Характерным является выраженный геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией и развитием ДВС-синдрома.

Острый миеломоноцитарный лейкоз (М4) – характерно тяжелое течение, выраженная экстрамедуллярная лейкемическая инфильтрация (кожные лейкемиды, поражение десен, яичек, нейролейкемия).

Острый эритромиелоз (М6) наблюдается у 4–5% больных ОМЛ, чаще у мужчин в возрасте 50 лет и старше. Преобладание в клинической картине с самого начала анемического синдрома, умеренный гемолиз эритроцитов, в миелограмме резкое преобладание эритробластов.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – наиболее распространен среди детей. Характерно умеренно-прогрессирующее течение заболевания, увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки, менее выраженный геморрагический синдром, наличие лихорадки у 80% больных. Эффективность цитостатической терапии выше, чем при других вариантах ОЛ.

Дифференциальный диагноз.

Лейкемоидные реакции – патологические изменения в общем анализе крови (значительное повышение лейкоцитов со сдвигом влево и даже появление единичных бластов), не связанные с пролиферацией бластных клеток. Причиной могут быть тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания, прием глюкокортикоидов. В отличие от ОЛ никогда не бывает большого количества бластов; происходит полная нормализация картины крови и миелограммы после купирования этиологического фактора.

Гипопластическая анемия – клиника и картина крови сходны с алейкемической формой ОЛ (при отсутствии бластов в крови). В отличие от ОЛ в миелограмме характерно замещение кроветворной ткани жировой и отсутствие бластов.

Инфекционный мононуклеоз наблюдается чаще у детей; может быть повышение температуры тела, увеличение шейных лимфоузлов, появление в общем анализе крови измененных лимфоцитов. Характерна цикличность заболевания, увеличение моноцитов в крови, отсутствие бластов.

Лечение проводят в условиях специализированного гематологического или онкологического отделений при наличии реанимационного оборудования, изоляторов (боксов), отделения переливания крови.

Начинать лечение химиотерапевтическими препаратами до установления типа и варианта ОЛ нельзя!

Лечебный режим – больной нуждается в постельном режиме и тщательном уходе. Важно пребывание в асептической палате до достижения ремиссии, ограничение посещений больного родственниками в целях предупреждения инфицирования. Питание должно быть высококалорийным, легкоусвояемым, обогащено витаминами, микроэлементами.

Цитостатическая терапия ОЛ предусматривает следующие этапы:

индукция ремиссии, консолидация ремиссии, профилактика нейролейкемии, терапия поддерживания ремиссии.

При остром миелобластном (нелимфобластном) лейкозе применяется программа «7+3»

Индукция ремиссии. Цитозар 100 мг/м² внутривенно капельно каждые 12 часов в течение 7 дней и рубомицин в дозе 45 мг/м² внутривенно через 2 часа после цитозара в течение 3 дней.

Консолидация ремиссии – два курса «7+3»

Лечение острого лимфобластного лейкоза (у взрослых) включает:

Индукцию ремиссии: винкристин внутривенно в дозе 1,5 мг/м² 1 раз в неделю на протяжении 4 недель + преднизолон 40 мг/м² внутрь в течение 28 дней с последующей отменой на протяжении 7 дней + рубомицин внутривенно в дозе 25 мг/м² 1 раз в неделю в те же дни, что и винкристин + L- аспарагиназа внутривенно в дозе 6000 ЕД/м² с 15-го по 28-й день (т.е.14 дней подряд).

Профилактику нейролейкемии – введение внутрилюмбально метотрексата в дозе 12,5 мг/м² (не более 15 мг) через каждые 2 недели в период индукции ремиссии. После достижения ремиссии применяют по схеме внутрилюмбальное введение метотрексата и цитозара, а также облучение головы в суммарной дозе 2,4 Гр.

Общие принципы сопроводительной терапии:

Дезинтоксикационная терапия – гемодез, 5% раствор глюкозы с аскорбиновой кислотой внутривенно капельно.

Аллопуринол – для предотвращения синдрома «бластного лизиса» в период лечения цитостатиками.

Профилактика и лечение инфекционных осложнений (асептические палаты, антибиотики широкого спектра действия, противогрибковые препараты).

Заместительная терапия – трансфузия эритроцитарной массы (при снижении гемоглобина менее 70 г/л) и тромбоцитарной массы или тромбоконцентрата (при кровотечениях на фоне снижения тромбоцитов менее 20*10⁹/л).

Для профилактики и лечения нейтропении – препараты гранулоцитарного (филграстим или нейпоген) и гранулоцитарно-макрофагального (ленограстим или граноцит) колониестимулирующих факторов.

Важнейшим эффективным методом лечения, улучшающим прогноз заболевания, является трансплантация костного мозга. Основные виды пересадки костного мозга, применяемые при острых лейкозах:

аллогенная трансплантация – от близких родственников, трансплантант подобран по системе HLA. Главное осложнение – отторжение трансплантанта.

аутологичная трансплантация – пересадка собственного костного мозга, заготовленного в период ремиссии. Может быть меньше осложнений, но несколько ниже эффективность.

Прогноз.При ОЛЛ у детей полная ремиссия достигается в 95% случаев, у 70% сохраняется на протяжении 5 лет и более. Взрослые редко болеют ОЛЛ, прогноз менее благоприятен (длительная ремиссия 15–25%).

При миелобластных лейкозах – прогноз неблагоприятный. Средняя длительность ремиссии 12–15 месяцев.

Основные причины смерти – нейролейкемия, ДВС-синдром, инфекционные осложнения.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ

–лимфопролиферативное неопластическое заболевание, характеризующееся пролиферацией и увеличением в периферической крови количества зрелых лимфоцитов на фоне лимфоцитарной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и других органов.

Клеточный субстрат хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) представлен морфологически зрелыми лимфоцитами, в основном В-лимфоцитами (до 95%) и значительно реже – Т-лимфоцитами (около 5%).

Распространенность.Варьирует в различных географических регионах и этнических группах. Частота 2,7:100000 населения. Болеют в основном пожилые, мужчины вдвое чаще женщин. Детская заболеваемость казуистична.

Этиология.В развитии ХЛЛ наиболее очевидна роль вирусной инфекции (ретровирусов) и генетических факторов. Имеются семьи, в которых многие ее члены болеют ХЛЛ, и предрасположенность к развитию ХЛЛ прослеживается во многих поколениях. Приблизительно у 50% больных ХЛЛ обнаруживаются хромосомные аномалии, причем наиболее часто в области 12, -13, -14-й хромосом.

Патогенез.Хронический лимфолейкоз, по современным представлениям, является клональным заболеванием. Образовавшийся патологический клон клеток развивается по законам опухолевой прогрессии, но значительно медленнее и менее агрессивно, чем при остром лейкозе. Лимфоциты вначале накапливаются в лимфатических узлах и далее в других лимфоидных тканях, увеличиваются печень и селезенка, развивается прогрессирующая лимфоцитарная инфильтрация костного мозга. По мере прогрессирования заболевания нарушается гемопоэз, развиваются анемия, грануло- и тромбоцитопения, нарушается функция иммунной системы, так как лимфоциты функционально неполноценны. Развиваются различные аутоиммунные конфликты (гемолитическая анемия, васкулиты и др.), часто инфекционно-воспалительные заболевания.

Классификация.ХЛЛ подразделяют на В- и Т-формы.

По клиническому течению А.И. Воробьев выделяет следующие формы:

● доброкачественная

● прогрессирующая

● спленомегалическая

● абдоминальная

● опухолевая

● костно-мозговая

● пролимфоцитарная

Клинические стадии ХЛЛ по Rai (1989)

0 – лимфоцитоз в периферической крови (средняя продолжительность жизни 10-12 лет),

I – лимфоцитоз и увеличение лимфатических узлов,

II – лимфоцитоз и спленомегалия, (пациенты обычно живут 4–7 лет),

III – лимфоцитоз и анемия,

IV – лимфоцитоз и тромбоцитопения.

При появлении гематологических симптомов прогноз ухудшается (средняя продолжительность жизни около 18 месяцев).

Клиническая картина.В клинике присутствуют различной степени выраженности синдромы, характерные для гемобластозов: гиперпластический, анемический, интоксикационный, иммунодефицитный, но в отличие от клинических проявлений при остром лейкозе они носят постепенный и некритический характер.

В начальном периоде заболевания больные обычно не предъявляют жалоб, общее состояние удовлетворительное. Могут беспокоить небольшая слабость, потливость. Как правило, заболевание выявляется случайно. Основными клиническими признаками на этой стадии являются увеличение лимфоузлов, лейкоцитоз и лимфоцитоз. Обычно в первую очередь увеличиваются шейные, затем подмышечные, позднее другие группы лимфатических узлов. Степень увеличения узлов может быть различной: от небольшой до весьма значительной. Как правило, лимфоузлы безболезненны, не спаяны с кожей и между собой, не нагнаиваются. В общем анализе крови характерен лейкоцитоз, не превышающий 50´10⁹/л, лимфоцитоз до 60–80%.

В периоде выраженных клинических проявлений больные жалуются на резкую слабость, снижение работоспособности, потливость, особенно по ночам, похудание, повышение температуры тела, увеличение лимфоузлов практически всех групп. При осмотре выявляются лимфаденопатия, увеличение печени и селезенки. Увеличенная селезенка плотная, поверхность ее гладкая. Спленомегалия может сопровождаться синдромом гиперспленизма. Лейкемическая инфильтрация дыхательных путей и легких проявляется кашлем, одышкой, редко кровохарканьем.

В анализе крови отмечается лейкоцитоз различной степени выраженности, обычно 50–100´10⁹/л, значительный лимфоцитоз (80–90%). Характерным признаком является появление клеток Боткина-Гумпрехта – полуразрушенных ядер лимфоцитов в ходе приготовления мазка крови. У 50% больных ХЛЛ обнаруживается нормохромная анемия, довольно часто развивается тромбоцитопения, характерно увеличение СОЭ. В биохимическом анализе крови определяются признаки гемолиза: непрямая гипербилирубинемия.

В миелограмме наблюдается выраженная лимфоидная инфильтрация вплоть до тотальной лимфатической метаплазии костного мозга.

Заключительная (терминальная) стадия ХЛЛ характеризуется резким прогрессирующим ухудшением общего состояния больных, истощением, выраженной интоксикацией, высокой температурой тела. Для этой стадии характерно развитие тяжелых осложнений, в первую очередь инфекционно-воспалительных процессов различных локализаций. Тяжелая генерализованная инфекция часто является причиной смерти больных ХЛЛ. В терминальной фазе ХЛЛ возможно развитие нейролейкемии в связи с инфильтрацией мозговых оболочек молодыми лимфоцитами.

В ОАК выявляется выраженная анемия, тромбоцитопения, обусловливающая геморрагический синдром, могут появляться бласты.

Диагностика. Международным рабочим совещанием по ХЛЛ в 1989 г. предложены следующие диагностические критерии ХЛЛ:

– абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови > 10´10⁹/л;

– количество лимфоцитов в миелограмме составляет более 30% всех ядросодержащих клеток;

– большинство лимфоцитов в периферической крови имеют иммунологические маркеры В-лимфоцитов.

Дифференциальная диагностика.В начальной стадии ХЛЛ следует дифференцировать с заболеваниями, которые могут сопровождаться выраженной лейкемоидной реакцией лимфоцитарного типа: с туберкулезом легких и лимфатических узлов, с некоторыми вирусными инфекциями. При появлении лимфаденопатии необходимо дифференцировать с лимфогранулематозом и неходжкинскими лимфомами.

При лейкемоидных реакциях нивелирование основного воспалительного процесса нормализует картину крови. Безусловно, ведущим достоверным методом дифференциальной диагностики является миелограмма, а в случае лимфогранулематоза – особенности клинических проявлений последнего и результаты гистологического исследования пунктата лимфоузлов (специфичны клетки Березовского-Штернберга).

Лечение.На ранней стадии заболевания при стабильном лейкоцитозе 20–30´10⁹/л лечение не проводят. Показано только наблюдение, периодический (1 раз в 3–6 мес.) контроль анализа крови.

Показаниями к назначению цитостатиков являются:

появление лихорадки, похудания, потливости;

нарастание лейкоцитоза выше 50´10⁹/л;

увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки.

Применяют следующие цитостатики:

Хлорбутин (лейкеран, хлорамбуцил) – по 5–10 мг 1–3 раза в неделю. Общая доза на курс лечения составляет 100–700 мг.

Циклофосфан – внутривенно или внутримышечно в дозе 200–400 мг ежедневно или через день. Курсовая доза в среднем 8–12 г.

Флударабин – высокоактивный препарат при ХЛЛ. Назначают в дозе 25 мг/м² внутривенно в течение 30 минут 5 дней подряд. Число курсов 6–10.

При опухолевом варианте ХЛЛ, прогрессирующем течении, пролимфоцитарном варианте назначается полихимиотерапия по схемам: СОР (циклофосфан + винкристин (онковир) + преднизолон), СНОР (СОР + доксорубицин).

Лучевая терапия применяется при резко выраженном увеличении лимфатических узлов и селезенки.

При спленомегалии в сочетании с гиперспленизмом, панцитопении показана спленэктомия, при гиперлейкоцитозе более 200´10⁹/л – лимфоцитоферез.

Прогноз.Выздоровления не наблюдается. Средняя продолжительность жизни составляет около 4–6 лет после начала химиотерапии. При медленном доброкачественном течении заболевания продолжительность жизни составляет более 10 лет.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

Опухоль кроветворной ткани, исходящая из клеток-предшественниц миелопоэза, морфологическим субстратом которой являются дифференцирующиеся (промежуточные формы) и зрелые гранулоциты. Клон клеток, формирующийся при хроническом миелолейкозе (ХМЛ), на определенном этапе оказывается нестабильным, и это приводит к развитию тяжелой стадии – бластного криза, рефрактерного к терапии и заканчивающегося, как правило, летальным исходом.

Распространенность.Заболевание встречается с частотой 1–1,7 случая на 100000 населения, что составляет около 20% случаев гемобластозов у взрослых. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Заболевание развивается обычно в возрасте 30–50 лет, в детском и юношеском возрасте встречается редко.

Этиология и патогенез.В развитии заболевания доказана роль:

– ионизирующей радиации (среди пострадавших от атомных бомбардировок японских городов Хиросимы и Нагасаки лейкоз развился через 11 лет в 30% случаев; среди женщин, которые получали лучевую терапию по поводу рака шейки матки, ХМЛ диагностирован через 9 лет в 30% случаев);

– хромосомных аномалий – у 90–97% больных обнаружена «филадельфийская» хромосома (это хромосома 22 с транслокацией (t (9;22)) в нее фрагмента хромосомы 9, содержащего онкоген c-abl, который сливается с онкогеном bcr, что приводит к образованию комплексного гена bcr-abl).

Химические вещества как этиологические факторы ХМЛ пока достоверно не идентифицированы.