ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ МЕХАНИЧЕСКИМ ПОВРЕЖДЕНИЕМ ЭРИТРОЦИТОВ

Эритроциты могут получить механические повреждения в сосудистом русле, что ведет к внутрисосудистому гемолизу и появлению шизоцитов (обломков эритроцитов). Шизоциты имеют остроконечные выступы, образующиеся из-за неправильного соединения краев разорванной мембраны.

Гемолиз вследствие механического повреждения наблюдается в трех случаях:

§  при прохождении по мелким сосудам над костными выступами эритроциты подвергаются сдавлению извне (маршевая гемоглобинурия);

§  при преодолении градиента давления, прохождении через протезированные и деформированные клапаны сердца, на мембрану действует сила сдвига (ГА при протезировании сосудов и клапанов сердца);

§  при прохождении по мелким сосудам, на стенках которых отложен фибрин (микроангиопатическая ГА).

Маршевая гемоглобинурия.У больных маршевой гемоглобинурией эритроциты не отличаются от нормальных ни морфологически (даже во время острого гемолиза), ни биохимически. Причиной гемолиза при данной анемии явдяется внешнее травмирование эритроцитов при прохождении их по мелким сосудам. Гемоглобинемия и гемоглобинурия возникают после длительной ходьбы или бега, особенно по твердой поверхности и в обуви на тонкой подошве (если вставить в обувь мягкие стельки, гемоглобинурия не возникает).

Единственный симптом заболевания – появление гемоглобинемии и гемоглобинурии в описанных выше условиях. При сопутствующем повреждении мышц может развиться также миоглобинурия, но функция почек при этом не страдает.

Лечение сводится к ношению обуви с мягкими стельками.

ГА при протезировании сосудов и клапанов сердца.Гемолиз с фрагментацией эритроцитов развивается примерно у 10% больных с протезированным аортальным клапаном. Частота гемолиза несколько увеличивается при использовании стеллитовых запирательных элементов (по сравнению с силиконовыми), при малом диаметре клапана и при наличии околоклапанной регургитации. Биопротезы (свиные клапаны) редко вызывают механический гемолиз.

Протезированный митральный клапан реже вызывает гемолиз, т.к. трансклапанный градиент давления в этом случае ниже.

Тяжелый гемолиз возможен после закрытия дефекта межпредсердной перегородки типа ostium primum или атриовентрикулярного канала заплатой из синтетического материала.

Умеренное сокращение срока жизни эритроцитов с легкой анемией или без анемии иногда наблюдается при тяжелом обызвествлении аортального клапана.

Механический гемолиз обнаружен также у больных, перенесших аортобедренное шунтирование.

Разрушение эритроцитов протезированными клапанами – результат одновременного действия нескольких факторов:

·  силы сдвига, действующей на мембрану эритроцитов при турбулентном токе крови, когда кровь под высоким давлением проталкивается через маленькое отверстие;

·  прямого механического повреждения эритроцитов в момент закрытия запирательного элемента;

·  отложения фибрина на участках, где опорное кольцо клапана неплотно прилегает к тканям сердца.

В тяжелых случаях уровень гемоглобина падает до 50–70 г/л, появляются ретикулоцитоз, шизоциты, снижается содержание гаптоглобина, повышается активность ЛДГ, возникают гемоглобинемия и гемоглобинурия. Потеря железа с мочой (в виде гемоглобина или гемосидерина) может привести к его дефициту. Изредка становится положительной прямая проба Кумбса.

Лечение: при дефиците железа назначают внутрь препараты железа (см. железодефицитные анемии). Повышение уровня гемоглобина в результате такого лечения может снизить сердечный выброс и уменьшить интенсивность гемолиза. Ограничение физической активности также уменьшает интенсивность гемолиза. Если эти меры безуспешны, необходимо полностью устранить околоклапанную регургитацию или поменять протез.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия.Отложения фибрина на стенках артериол могут образоваться при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и гемолитико-уремическом синдроме, при патологии сосудистой стенки (гипертонический криз, эклампсия, отторжение трансплантированной почки, диссеминированные злокачественные опухоли, гемангиомы) и при ДВС-синдроме. Проходя под давлением сквозь переплетенные нити фибрина, эритроциты разрушаются.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.Причина тромботической тромбоцитопенической пурпуры неизвестна, но ее проявления можно объяснить образованием тромбоцитарных микротромбов и отложением фибрина. Артериолы заполнены гиалиновыми массами, состоящими, по-видимому, из фибрина и тромбоцитов. Такие же отложения обнаруживают под эндотелием в незакупоренных тромбами сосудах.

Иммунофлюоресцентное окрашивание выявляет в отложениях иммуноглобулины и компоненты комплемента. Часто образуются микроаневризмы артериол. Связь заболевания с беременностью, СПИДом, СКВ, системной склеродермией и синдромом Шегрена подтверждает его иммунную природу. Заболевание обусловлено выходом из поврежденного эндотелия фактора фон Виллебранда и других веществ, вызывающих спонтанную агрегацию тромбоцитов. В число причин тромботической тромбоцитопенической пурпуры входят также метастазы рака, высокодозная химиотерапия, лечение митомицином.

Для классической тромботической тромбоцитопенической пурпуры характерны пять признаков: ГА с фрагментацией эритроцитов и признаками внутрисосудистого гемолиза, тромбоцитопения, общемозговые и очаговые неврологические симптомы, ОПН; лихорадка.

Наличие и выраженность этих признаков зависят от числа и локализации пораженных артериол.

Анемия может быть как легкой, так и тяжелой. Тяжесть тромбоцитопении соответствует тяжести анемии. Неврологическая симптоматика и нарушение функции почек появляются при выраженной тромбоцитопении (менее 20000–30000/мкл). Лихорадка бывает не всегда.

Начало заболевания может быть острым, длится от нескольких суток до нескольких недель и даже месяцев. Протеинурию и умеренные проявления уремии можно обнаружить уже при первичном обследовании. С развитием почечной недостаточности происходит дальнейшее повышение уровня мочевины, креатинина и снижение диуреза.

Неврологическая симптоматика отмечалась более чем у 90% умерших от тромботической тромбоцитопенической пурпуры больных. Основными её проявлениями являются угнетение или помрачение сознания, эпилептические припадки, гемипарез, афазия, дефекты полей зрения.

Основные причины смерти: поражение головного мозга, сосудов сердца или почек.

Диагностика. Сочетание ГА с отрицательной пробой Кумбса и наличием в крови обломков эритроцитов (шизоцитов), тромбоцитопенией, нормальными показателями коагулограммы, лихорадкой, неврологическими нарушениями и ОПН, считается патогномоничным для тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Биопсия кожи, мышц, десен, лимфоузлов и костного мозга выявляет изменения артериол,в которых обнаруживаются гиалиновые тромбы без признаков воспаления в сосудистой стенке.

Почти у 20% больных обнаруживают антинуклеарные антитела.

Нормальные уровни IgG и комплемента на тромбоцитах помогают дифференцировать тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру от васкулитов и СКВ, предрасполагающих к ее развитию. Показатели коагулограммы – ПВ, АЧТВ, содержание фибриногена и продуктов деградации фибрина обычно в норме или лишь слегка отклонены от нее. Если же лабораторные данные указывают на значительное потребление факторов свертывания, диагноз тромботической тромбоцитопенической пурпуры сомнителен.

О тяжести заболевания судят по выраженности анемии и тромбоцитопении, а также по активности ЛДГ в сыворотке (она повышается в результате внутрисосудистого гемолиза).

Дифференциальный диагноз проводят с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и синдромом Эванса (аутоиммунная тромбоцитопения плюс аутоиммунная гемолитическая анемия).

К дифференциально-диагностическим признакам тромботической тромбоцитопенической пурпуры относятся отрицательная прямая проба Кумбса и наличие шизоцитов в отсутствие микросфероцитоза.

Лечение.С появлением плазмафереза стало возможным сохранить жизнь более чем 90% больных. Большинству больных ежедневно или даже 2 раза в день необходим плазмаферез с переливанием свежезамороженной плазмы.

Тяжелое состояние и кома не являются противопоказаниями к плазмаферезу, если на фоне плазмафереза улучшаются лабораторные показатели, неврологические нарушения исчезают полностью. При увеличении числа тромбоцитов, снижении активности ЛДГ и числа шизоцитов, частоту процедур можно уменьшить, но продолжать лечение необходимо в течение нескольких недель и даже месяцев.

Излечения или заметного клинического улучшения удается добиться с помощью глюкокортикоидов в высоких дозах и антиагрегантов (дипиридамол, сульфинпиразон, декстран, аспирин). Применяют спленэктомию и антиагреганты. В отсутствие реакции на плазмаферез показаны иммунодепрессанты (винкристин, циклофосфамид) и спленэктомия. Рецидивы возникают в 10% случаев, хорошо поддаются лечению.

Переливание тромбоцитов противопоказано, так как оно способно усилить тромбообразование.

Гемолитико-уремический синдром напоминает тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру. Для него характерны те же самые изменения в артериолах (только в сосудах почек) и те же лабораторные признаки. Болеют преимущественно новорожденные и дети младшего возраста, заболевание проявляется лихорадкой, тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, ОПН различной выраженности и повышением АД.

Этиология. Часто синдрому предшествуют эпизод лихорадки или вирусная инфекция, поэтому предполагается инфекционная или иммунокомплексная природа болезни. Нередко заболевание развивается после гастроэнтерита с кровавым поносом, вызванный энтерогеморрагическими штаммами Escherichia coli. Эти бактерии вырабатывают веротоксин (токсин, близкий цитотоксину Shigella dysenteriae). Он связывается с эндотелием почечных сосудов и нарушает функцию рибосом. Считается, что гемолитико-уремический синдром обусловлен действием этого цитотоксина. Отмечено несколько вспышек заболевания после употребления в пищу непроваренного или недожаренного мяса.

Изредка заболевание носит семейный характер.

Патоморфология. Поражаются преимущественно почки. Почки кажутся «изъеденными» из-за множественных геморрагических инфарктов в корковом веществе. Мелкие артерии и приносящие артериолы почти полностью облитерированы из-за выраженной гиперплазии интимы и отложений в ней фибрина. При множественной окклюзии артерий возможен двусторонний некроз коркового вещества. Могут развиваться также микроаневризмы артериол, инфаркты клубочков и неспецифические очаговые изменения. В участках поражения развиваются отек интерстициальной ткани, некроз канальцев и, в конечном счете, фиброз.

При иммунофлюоресцентном окрашивании в артериолах выявляют отложения комплемента и иммуноглобулинов. В артериях, артериолах и клубочковых капиллярах обнаруживают отложения фибрина.

В патогенезе гемолитико-уремического синдрома выделяют несколько факторов: генерализованный феномен Шварцмана, вызванный микроорганизмом или эндотоксином, генетическую предрасположенность и дефицит веществ с антиагрегантными свойствами (например, простациклина).

Клиника и диагностика. Ведущий синдром – почечная недостаточность, проявляющаяся азотемией, небольшой протеинурией, микро- или макрогематурией и цилиндрурией, артериальной гипертонией. Почечная недостаточность протекает тяжело, и, как правило, переходит в ХПН.

Характерны развитие острой гемолитической анемии, появление геморрагической сыпи. В большинстве случаев наблюдается гемоглобинурия или анурия.

В мазке крови и коагулограмме обнаруживают те же изменения, что при тромботической тромбоцитопенической пурпуре. Как и при тромботической тромбоцитопенической пурпуре, признаков ДВС-синдрома нет, но в отличие от нее процесс при гемолитико-уремическом синдроме носит локальный характер. Характерные гиалиновые тромбы обнаруживаются только в афферентных артериолах и клубочках почки, неврологическая симптоматика (кроме той, что связана с уремией) редка.

Лечение включает плазмаферез, гемодиализ и переливание крови. Эффективность глюкокортикоидов, декстрана и гепарина не установлена. Летальность у детей составляет 5–20%, у взрослых – значительно выше. При гемодиализе смертность от ОПН составляет 5%, но у 10–50% больных схораняется почечная недостаточность.

ТОКСИЧЕСКИЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

К гемолизу может привести повреждение мембраны эритроцитов различными внешними факторами, в том числе химическими и бактериальными:

Тяжелым гемолизом нередко сопровождаются инфекции. Микроорганизмы оказывают прямое и непрямое повреждающее действие на эритроциты. Ярче всего оно выражено при сепсисе, вызванном Clostridium perfringens. Этот микроорганизм вырабатывает фосфолипазу, которая расщепляет связь между глицерином и фосфорной кислотой в молекуле лецитина и за счет этого вызывает лизис эритроцитов. Легким преходящим гемолизом нередко сопровождается бактериемия, вызванная пневмококками, стафилококками, Escherichia coli и другими бактериями.

Гемолиз может быть результатом прямого действия на эритроциты яда змей и насекомых. Развивается острый внутрисосудистый гемолиз с микросфероцитозом. Гемолиз продолжается от нескольких дней до недели.

Прямым гемолитическим действием обладает медь. Гемолиз наблюдался у людей, подвергшихся действию солей меди (например, во время гемодиализа). Преходящий гемолиз при болезни Вильсона также обусловлен действием меди.

Фрагментация и дробление эритроцитов с последующим соединением краев разорвавшейся мембраны происходят с эритроцитами людей, получивших обширные ожоги, так как при температуре свыше 49° градусов мембрана эритроцита теряет стабильность вследствие денатурации спектрина. Ожоговая болезнь нередко сопровождается выраженным микросфероцитозом, гемоглобинемией, а в ряде случаев и гемоглобинурией.

ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ НОЧНАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ(болезнь Макиафавы – Микели).

Этиология и патогенез. Заболевание характеризуется внутрисосудистым разрушением дефектных эритроцитов, вызванное соматической мутацией в одной из стволовых кроветворных клеток. В результате прекращается синтез гликозилфосфатидилинозитола, фиксирующего на клеточной мембране некоторые белки, в том числе фактор ускорения распада (CD55) и протектин (CD59). В результате повышается чувствительность эритроцитов к литическому действию комплемента. В тромбоцитах тоже развивается дефицит этих белков, но срок их жизни не укорачивается. Активация комплемента косвенно стимулирует агрегацию тромбоцитов и повышает свертываемость крови, чем и объясняется склонность к тромбозам.

В клинике характерны три признака: гемолитическая анемия, недостаточность костномозгового кроветворения, тромбоз вен.

Анемия нормоцитарная нормохромная (гипохромия развивается при дефиците железа вследствие постоянных его потерь с мочой) сопровождается преходящей гемоглобинурией, перманентной гемосидеринурией.

Недостаточность костномозгового кроветворения проявляется легкой тромбоцитопенией и нейтропенией. Снижена способность клеток-предшественников к пролиферации. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия может сочетаться с другими заболеваниями стволовых кроветворных клеток, в частности с гипо- и апластическими анемиями, сублейкемическим миелозом, реже – с прочими миелодиспластическими синдромами и миелопролиферативными заболеваниями.

Тромбозы поражают вены брюшной полости (печеночную, портальную, брыжеечную и другие), что проявляется синдромом Бадда-Киари, застойной спленомегалией и болями в животе. Реже наблюдается тромбоз синусов твердой мозговой оболочки.

Диагностика: пароксизмальную ночную гемоглобинурию следует заподозрить в каждом случае необъяснимой гемолитической анемии, особенно когда есть лейкопения, тромбоцитопения и признаки внутрисосудистого гемолиза (гемоглобинемия, гемоглобинурия, гемосидеринурия, повышение активности ЛДГ).

Специфична проба Хэма: эритроциты больного инкубируют с донорской сывороткой, подкисленной до рН 6,2. В этих условиях активируется комплемент, и дефектные эритроциты (нормальные эритроциты больного не повреждаются) лизируются. Также используется диагностическая сахарозная проба, более чувствительная, но менее специфичная, чем проба Хэма. Проточная цитофлюориметрия позволяет установить отсутствие протектина и фактора, ускоряющего инактивацию комплемента на эритроцитах и нейтрофилах.

Лечение:

■ трансфузионная терапия – повышает уровень гемоглобина, подавляет эритропоэз во время гемолитических кризов;

■андрогены, регулирующие уровень гемоглобина;

■глюкокортикоиды в умеренных дозах (преднизолон 15–30 мг внутрь через день) уменьшают гемолиз;

■ прием препаратов железа сопровождается появлением в крови множества молодых эритроцитов, большинство из которых чувствительны к комплементу, резко возрастает риск гемолитического криза. Для профилактики можно использовать преднизолон, 60 мг/сут, или трансфузионную терапию;

■ лечение гепарином при острых тромбозах, в особенности синдроме Бадда-Киари и тромбозе синусов твердой мозговой оболочки, начинают немедленно и продолжают в течение нескольких дней, после чего переходят на варфарин;

■ антитимоцитарный иммуноглобулин используют для борьбы с гипоплазией костного мозга и при апластической анемии;

■ для предупреждения сывороточной болезни назначают большие дозы преднизона;

■ гипоплазия костного мозга и тромбозы, особенно у молодых больных, служат показаниями к трансплантации совместимого по HLA костного мозга от родного брата или сестры (если таковые имеются) уже на ранней стадии заболевания. Для уничтожения патологического клона клеток достаточно обычной подготовительной химиотерапии.

Прогноз заболевания серьезный, у детей лучше, чем у взрослых.

МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ

Мегалобластные анемии – группа анемий, обусловленных нарушением синтеза ДНК в эритрокариоцитах вследствие дефицита витамина В12 и/или фолиевой кислоты и характеризующихся мегалобластным типом кроветворения.