Механизм действия и патогенез

Основные механизмы токсического действия ФОС:

1. АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНОЕ ДЕЙСТВИЕ:

А. Конкурентное необратимое угнетение активности холинэстеразы.

Б. «Старение» холинэстеразы - необратимые конформационные изменения белковой молекулы.

2. ХОЛИНЕРГИЧЕСКОЕ НЕАНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНОЕ ДЕЙСТВИЕ:

А. Прямое холиномиметическое действие (преимущественно на М-холи- норецепторы).

Б. Холиносенсибилизирующее действие - повышение чувствительности преимущественно М-холинорецепторов к ацетилхолину.

В. Холинолитическое действие (преимущественно для Н-холинорецепторов).

3. НЕХОЛИНЕРГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ:

А. Нарушение межмедиаторного баланса, приводящее к нарушениям в нехолинергических медиаторных системах мозга.

Б. Опосредованное мембранотоксическое действие.

В. Иммуносупрессивное действие.

Антихолинэстеразная теория действия ФОС.

ФОС проявляют токсическое действие в результате того, что имеют определенное сходство в строении с естественным субстратом ХЭ (холинэстеразы) – АХ (ацетилхолином). Различие при взаимодействии ХЭ с АХ и с ФОС заключается в том, что в первом случае образуется ацетилированный фермент – это непрочное соединение, быстро подвергающееся гидролизу, в результате чего активные центры ХЭ освобождаются для новых реакций с АХ. При взаимодействии ХЭ с Ф0С образуется устойчивый к гидролизу фосфорилированный фермент, неспособный реагировать с молекулами АХ и поэтому утративший основную каталитическую функцию, вследствие чего гидролиз ацетилхолина прекращается или замедляется. Он накапливается в синапсах, вызывает возбуждение холинорецепторов, перевозбуждение нервной системы, судороги, затем угнетение и паралич нервной системы. Таким образом, отравление ФОС, по сути – отравление эндогенным ацетилхолином, накапливающимся в крови и тканях вследствие прекращения его разрушения ферментом ацетилхолинэстеразой.

В процессе ингибирования холинэстеразы ФОС возможность реактивации фермента убывает пропорционально времени угнете­ния. Это явление носит название «старение холинэстеразы». В процессе старения происходят конформационные из­менения молекулы фермента, исключающие как спонтанную, так и индуцированную реактивацию фермента.

Лёгкое поражение ФОС, как правило, развивается при угнетении ацетилхолинэстеразы более чем на 40%, средней степени тяжести – 70%, тяжёлой – около 90%.

Накопление ацетилхолина вследствие угнетения ацетилхолинэстеразы, приводит к перевозбуждению М-Н-холинреактивных систем на периферии и в центральной нервной системе.

Перевозбуждение М-холинорецепторов обозначается как мускариноподобное действие, которое клинически выражается перевозбуждением парасимпатической нервной системы (миоз, спазм аккомодации, бронхоспазм, одышка, удушье, бронхорея, брадикардия, гиперсаливация, спазмы кишечника, тенезмы, повышенная потливость, сокращение матки и мочевого пузыря).

Перевозбуждение Н-холинорецепторов обозначается как никотиноподобный эффект, который проявляется перевозбуждением симпатических ганглиев и нервно-мышечных синапсов поперечнополосатой мускулатуры (фибрилляция мышц, общая слабость мышц и дыхательной мускулатуры, ишемия миокарда и головного мозга). Кроме этого выделяют центральное действие ФОС (мускариноподобные эффекты), которое зависит как от накопления ацетилхолина, так и от других причин (например, кислородного голодания): головная боль, страх, возбуждение, потеря сознания, тонико-клонические судороги, психоз, кома, паралич дыхательного центра, гипокинезия, каталепсия).

При высоких концентрациях ФОС развивается стойкий синаптический блок (курареподобное действие) вызывающий паралич диафрагмы и обуславливающий молниеносную форму клиники интоксикации.

Теория холинергического неантихолинэстеразного действия ФОС.

Наряду с широко рассматриваемой антихолинэстеразной теорией действия ФОВ, многочисленными исследованиями указывается на то, что она не исчерпывает всех вариантов первичных фармакологических реакций, ответственных как за лечебные, так и за токсические эффекты этих химических соединений.

Одним из возможных вариантов неантихолинэстеразного механизма действия ФОВ является их прямое действие на холинорецепторы (холиномиметическое) с вызыванием эффектов действия на них избытка ацетилхолина. Это связано с тем, что и холинорецепторы и холинэстеразы адаптированы к одному и тому же медиатору, поэтому ингибиторы холинэстеразы могут проявлять активность и по отношению к холинорецепторам. Прямое холиномиметическое действие характерно для М-холинорецепторов.

Холиносенсибилизирующие действие ФОС связано с повышением чувствительности М-холинорецепторов к ацетилхолину, что приводит к холиномиметическому действию. Холинолитическое действие характерно для Н-холинорецепторов. 

Теория нехолинергического действия ФОС.

При воз­действии ингибиторов холинэстеразы наблюдаются значитель­ные изменения в нехолинергических медиаторных системах. Они возникают как результат нарушения межмедиаторного баланса прежде всего в ЦНС. Воздействие ФОС сопро­вождается нарушениями содержания в мозге норадреналина, до­фамина, серотонина, нейромедиаторных аминокислот, ГАМК, нейропептидов.

ФОС изменяют активность ряда ферментов: трипсина, тромби­на, липазы, альдолазы, нейротоксической эстеразы, АТФ-азы и др. Интоксикация ФОС сопровождается усилением перекисного окис­ления липидов мембран, что обусловливает опосредованное (не­прямое) мембранотоксическое действие антихолинэстеразных ядов.

Отравления ФОС нередко сопровождаются инфекционными осложнениями: пневмониями, ангинами, бронхитами и т. д. Это свидетельствует о выраженном угнетении иммунитета. Воз­можной причиной этого является ингибирование эстераз иммунокомпетентных клеток.

В патогенезе интоксикации ведущее значение имеет гипоксия смешанного генеза - гипоксическая гипоксия обусловленная бронхоспазмом, бронхореей, слабостью дыхательной мускулатуры, парезом или параличом диафрагмы, и циркуляторная гипоксия, вызванная брадикардией и изменением артериального давления (гипотензия).