Глава 8.Патологии липидного обмена.

С патологией липидного обмена связаны: атеросклероз, желчнокаменная болезнь, ожирение и исхудание, кетоацидотическая кома при сахарном диабете, жировая дистрофия органов. Наряду с белками и углеводами жиры в организме являются энергетическим и пластическим материалом. При нормальных условиях питания до 40% общего числа потребляемых организмом калорий обеспечивают жиры, а при мышечной нагрузке это значение возрастает до 60-80%. Липиды являются обязательным составным компонентом сбалансированного питания и организм нуждается в ежедневном поступлении около 90 г жиров. Одну треть потребляемого жира должен составлять растительный жир, содержащий полиненасыщенные жирные кислоты. Их минимальная суточная потребность 4-8 г. При их отсутствии в пище, развивается дерматит, усиливается атеросклероз, замедляется рост организма у детей, снижается ово- и сперматогенез. Потребность тканей в них связана с участием последних в осуществлении некоторых важных функций:
1) они служат предшественниками гормоноподобных веществ-простагландинов;
2) поддерживают жидкостное состояние, присущее липидам клеточных мембран в норме;
3) усиливают кишечную адсорбцию аминокислот и сахаров;
4) входят в состав фосфолипидов, которые предотвращают отложение холестерина и других липидов в стенках кровеносных сосудов.

Согласно официальным рекомендациям Европейского общества атеросклероза уровни жировых фракций в крови должны быть таковы:
1. Общий холестерин - меньше 5,2 ммоль/л.
2. Холестерин липопротеидов низкой плотности - меньше 3-3,5 ммоль/л.
3. Холестерин липопротеидов высокой плотности - больше 1,0 ммоль/л.
4. Триглицериды - меньше 2,0 ммоль/л.

Атеросклероз.При повреждении эндотелия сосудов липопротеины проникают в сосудистую стенку и поглощаются фагоцитами. Все их составные части разрушаются ферментами, кроме эфиров холестерина, т.к. у фагоцитов нет соответствующих ферментов. Эфиры холестерина инкапсулируются соединительной тканью, туда откладываются соли и возникает атеросклеротическая бляшка. Сужается просвет сосуда, ухудшается кровоснабжение , что приводит к атрофии органа. Причиной атеросклероза может быть нарушение транспорта, синтеза холестерина, что приводит к гиперхолестеринемии.  Проявлениями атеросклероза могут быть различные заболеваниями: ишемическая болезнь сердца (стенокардия или инфаркт миокарда), инсульт, гангрена конечности и др.

Повышение уровня холестерина в крови, так называемаягиперхолестеринемиянаблюдается физиологически при беременности.
Гиперхолестеринемия как патологическое явление нередко наблюдается при при артериосклерозе, сахарном диабете, липоидном нефрозе, иногда при остром нефрите, в 50% случаев желчнокаменной болезни, при циррозах печени, злокачественных новообразованиях.

Гипохолестеринемиянаблюдается приразличного рода анемиях, в первую очередь при аддисон-бирмеровском малокровии, во время лихорадочного состояния, при острых инфекционных заболеваниях, голодании и при алиментарной дистрофии.

При оценке содержания холестерина в крови следует иметь в виду наличие физиологических колебаний его в течение суток у здорового человека. Из этого следует, что диагностическое значение определения холестерина относительно невелико.

Норма холестерина в крови

Согласно официальным рекомендациям Европейского общества атеросклероза (на Западе это очень уважаемая организация), «нормальные» уровни жировых фракций в крови должны быть таковы:
1. Общий холестерин - меньше 5,2 ммоль/л.
2. Холестерин липопротеидов низкой плотности - меньше 3-3,5 ммоль/л.
3. Холестерин липопротеидов высокой плотности - больше 1,0 ммоль/л.
4. Триглицериды - меньше 2,0 ммоль/л.

Желчно-каменная болезнь - это довольно широко распространенное заболевание, особенно среди людей пожилого возраста. Оно связано с появлением в желчевыводящих путей твердых конкрементов или желчных камней, которые становятся причиной или нарушения оттока желчи из желчевыводящих путей, или причиной воспалительного процесса в желчевыводящих путях. Обычно в желчных камнях основная их масса приходится на холестерол и билирубин, хотя при химическом анализе в них может быть обнаружено множество различных соединений. Если в составе камня более 70% его массы приходится на холестерол, то они относятся к холестериновым камням. Холестериновые камни встречаются в 2/3 случаев этого заболевания. Холестерин является компонентом желчных кислот и может находится в виде кристаллов, которые могут слипаться друг с другом, что приводит к образованию камней.

Сфинголипидозы - врожденные нарушения метаболизма липидов, главным образом сфинголипидов, обусловленные отсутствием лизосомных ферментов, катализирующих процессы распада сфинголипидов. В клиническом плане болезни накопления сфинголипидов характеризуются прогрессирующими умственными и двигательными расстройствами вследствие изменений головного мозга, поражениями костей, парензиматозных органов (печень, селезенка, почки), кожи и сетчатой оболочки глаза.

Болезнь Нимана-Пика - наследственное заболевание из группы липидозов; связано с недостаточностью фермента сфингомиелиназы и накоплением сфингомиелина и других липидов в печени, селезенке, лимфатических узлах, костном и головном мозге. Проявляется в детском возрасте задержкой психомоторного развития ,спастическими парезами , ригидностью мышц конечностей , эпилептическими припадками, увеличением печени, увеличением селезенки. У части больных на сетчатке выявляется вишнево-красное пятно.

Выделены 6 типов заболевания.

Семейная недостаточность липопротеидлипазы (гиперлипопротеидемия типа I ) является редким заболеванием, характеризующееся отсутствием активности липопротеидлипазы и тяжелой гипертриглицеридемией ; в типичных случаях проявляется в детстве. Немногие больные доживают до 50 лет, но риск атеросклероза не повышен. Самое частое и опасное осложнение тяжелойгипертриглицеридемии - панкреатит.

Болезнь Тея-Сакса или GM2-ганглиозидоз - наследственное заболеваниеобусловленное мутационными поражениями гена гексозаминидазыс преимущественным поражением нервной системы, характеризующееся прогрессирующим снижением зрения в сочетании с деградацией интеллекта до идиотии и разнообразными неврологическими расстройствами. Первые случаи описаны Tay в 1881 году и Sachs в 1887 году. Заболевание проявляется в двух формах. Тип 1 - инфантильный, который заканчивается летальным исходом и тип 2 - ювенильный, при котором течение болезни более благоприятное. При патологоанатомическом исследовании обнаруживаются увеличение мозга, явления гидроцефалии, диффузная атрофия отдельных областей больших полушарий, а также истончение зрительных нервов.

Гиперлипидемия обычно сочетается с нарушением соотношения различных компонентов системы липопротеидов, то есть жировых веществ, связанных с белками. В плазме крови существует три типа липопротеидов, отличающихся друг от друга по своему химическому составу и по своим физико-химическим свойствам: липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Первые две группы липопротеидов являются атерогенными (то есть способствующими развитию атеросклероза), а ЛПВП - антиатерогенными (то есть препятствующему развитию атеросклеротического процесса) ЛПОНП и ЛПВП образуются в печени, а ЛПНП - при расщеплении ЛПОНП. Значимость этих липопротеинов в развитии атеросклероза настолько велика, что в клинике разработан следующий лабораторный тест на степень риска по ишемической болезни сердца, связанной с атеросклерозом коронарных артерий. После соответствующего биохимического анализа плазмы крови высчитывают следующий коэффициент:

У здоровых лиц этот коэффициент не превышает 3.0. Чем он больше, тем выше степень риска ишемической болезни сердца.

Жировая дистрофия печени.Сущность этого патологического процесса состоит в том, что в гепатоцитах накапливаются липиды, причем преимущественно триглицериды. Масса триглицеридов в тяжелых случаях может составлять до 50% от массы печени. Естественно, гепатоциты, переполненные триглицеридами, в конце концов погибают и замещаются фиброзной соединительной тканью; развивается цирроз печени с нарушениями функций органа. Ситуация может быть настолько тяжелой, что больные погибают в результате печеночной недостаточности в течение нескольких суток - это так называя острая желтая дистрофия печени. Жировая дистрофия печени наблюдается при отравлениях некоторыми химическими соединениями (например, четыреххлористым углеродом), при отравлении некоторыми видами грибов, при алкоголизме, при тяжелом сахарном диабете, при туберкулезе и др.

Нарушение обмена липидов при ожирении.Избыточное накопление липидов в организме получило название ожирение. Диагноз ожирение ставят в том случае, когда масса тела обследуемого превышает оптимальную на 20%. Расчет оптимальной массы тела можно произвести по простейшей формуле:

m = (Рост в см - 100) кг.

Подсчитано, что каждый кг излишней массы сокращает продолжительность жизни на 3 месяца. Увеличение массы тела при ожирении связано в основном с накоплением резервных триглицеридов в жировых депо. Ожирение может быть первичным, обусловленным алиментарно-конституциональными факторами, или же вторичным, в последнем случае оно является следствием либо имеющейся патологии, например, следствием эндокринных расстройств, либо следствием поведенческой реакции (при переедании).

Различают два типа ожирения, гиперцеллюлярный и гипертрофический. При гиперцеллюлярном ожирении в организме увеличивается количество адипоцитов: общая масса резервного жира может значительно превышать норму. Этот тип ожирения носит наследственный характер.

При гипертрофическом ожирении количество адипоцитов в организме остается нормальным, но увеличивается содержание триглицеридов в каждом отдельном адипоците. В норме в адипоците содержится до 0,6 мкг на клетку, тогда как при ожирении оно может возрастать в 2 - 3 раза.

Как при гипертрофическом, так и при гиперцеллюлярном ожирении увеличение массы тела связано с накоплением избытка триглицеридов в результате превышения калорийности пищи над энергозатратами.

Для больных ожирением характерна гиперлипидемия, особенно выраженная при II - III степени ожирения. В крови повышено содержание ЛПОНП и ЛПНП, а, следовательно, повышено содержание и триглицеридов и холестерола, что способствует раннему развитию атеросклероза.

Глава 9.Эйкозаноиды.

Эйкозаноиды – обширная группа физиологически и фармакологически активных соединений. К ним относятся простаноиды (простагландины, простациклины, тромбоксаны) и лейкотриены (Приложение 4).

Наиболее активным предшественникомэйкозаноидов является входящая в состав фосфолипидовплазматических мембранарахидоновая кислота. Последняя освобождается из фосфолипидного бислоямембраны при действии фосфолипазы А₂. В образовании эйкозаноидов принимают участие также и другие незаменимые жирные кислоты (линолевая и α-лино-леновая), но только после элонгации на два углеродных атома и десату-рации, т.е. после превращения в 20-углеродные тетраеновыекислоты. Поэтому эйкозаноиды можно разделить на 3 группы (в каждую входят простагландины, тромбоксаны и лейкотриены) в зависимости от предшественников: линолеата, арахидоната и линолената.

Участие арахидоновойкислоты в образовании эйкозаноидов (по А.Н. Климову и Н.Г. Никульчевой).

Пути метаболизмаарахидоната (субстрата) различны, причем синтез простаноидов конкурирует за субстрат с синтезом лейкотриенов. Эти два пути называют соответственно циклооксигеназным и липоксигеназным (рис. 11.5).

Простагландины (ПГ, Pg). По существу ПГ представляют собой 20-углеродные жирные кислоты, содержащие 5-углеродное кольцо и гидрокси/или кетогруппы. Обнаружено шесть первичных природных простагландинов, три из них серии Е (ether-soluble) и три – серии F (phosphate-soluble).

Простагландины серии Е содержат в положении 9 кетогруппу, а простагландины серии F – гидроксигруппу. Простагландины проявляют свое действие в чрезвычайно низких концентрациях (1– 10 нг/мл). Будучи введенными в организм, они вызывают сокращение гладкой мускулатуры, регулируют приток крови к определенному органу, оказывают переменчивое влияние на кровяное давление, контролируют транспорт ионов через мембраны и т.д.В целом простагландины, не являясь гормонами, модулируют их действие. Они преимущественно влияют на физиологические функции тех клеток, в которых синтезируются. Характер воздействия простагландинов зависит от типа клетки, и этим они  отличаются от гормонов с их однозначным эффектом. Простагландины могут использоваться как терапевтическое средство для предотвращения оплодотворения, стимулирования нормальных родов, прерывания беременности, предупреждения развития или обезболивания язвы желудка, лечения воспалительных процессов и регуляции кровяного давления, а также для снятия приступов астмы и др.

Среди продуктов эндопероксидации вторичных ПГ необходимо отметить тромбоксаны и простациклины. Тромбоксаныобразуются в тромбоцитах и после выхода в кровяное русло вызывают сужение кровеносных сосудов и агрегацию тромбоцитов.

Простациклиныобразуются в стенках кровеносных сосудов и являются сильными ингибиторами агрегации тромбоцитов. Таким образом, тромбоксаны и простациклины выступают как антагонисты. Поэтому соотношение тромбоксана и простациклина во многом определяет условия тромбообразования на поверхности эндотелия сосудов.

Лейкотриены.Это производные 20-углеродных полиненасыщенных (эй-козановых) кислот. Название «лейкотриены» происходит от двух слов: «лейкоциты» (впервые эти соединения были обнаружены в лейкоцитах) и «триены» (у всех представителей этого класса соединений из четырех ненасыщенных связей три являются конъюгированными). Лейкотриены синтезируются из эйкозановыхкислот в лейкоцитах, клеткахмастоцитомы, тромбоцитах и макрофагах по липоксигеназному пути в ответ на иммунологические и неиммунологические стимулы. Приводим структурынекоторых из лейкотриенов:

лейкотриен А₄

лейкотриен В₄

Лейкотриены прежде всего рассматриваются как медиаторы воспалительных реакций; они вызывают сокращение мышечной ткани бронхов в концентрациях, в 100–1000 раз меньших, чем гистамин; способствуют сокращению коронарных сосудов. В целом функция лейкотриенов в норме и при патологии во многом еще неясна.

Вопросы для контроля усвоения темы

1. К какому классу органических соединений относятся липиды?

2. Какова биологическая роль липидов в организме?

3. Какие вещества относятся к простым омыляемым липидам?

4. Что представляют собой воски?

5. Какой многоатомный спирт входит в состав простых и сложных омыляемых липидов?

6. Остатки каких кислот преимущественно входят в состав масел?

7. Остатки каких кислот преимущественно входят в состав жиров?

8. Какую конфигурацию имеют непредельные кислоты, входящие в состав липидов человеческого организма, и почему?

9. Какая из характеристик отражает меру ненасыщенности жиров и масел?

10. Каким путем можно получить жиры из масел?

11. В какой среде гидролизуютсятриацилглицерины?

12. Почему щелочной гидролиз липидов называют омылением?

13. Какие соединения образуются при первичном окислении жиров кислородом воздуха?

14. Почему фосфолипиды обладают бифильной природой?

15. Какиеаминоспирты входят в состав фосфатидов?

16. Какую роль выполняют липиды в организме человека?

17. Какую роль в организме человека выполняют воски?

18. Какие жирные кислоты называются незаменимыми и почему?

19. Какую роль выполняет липидная составляющая клеточных мембран?

20. Каковы могут быть причины повреждения клеточных мембран?

21. Является ли для человека благоприятным избыточное содержание жиров?

22.  Как протекает распад липидов в желудочно-кишечном тракте?

23. Желчные кислоты и их роль в организме.

24.  Что такое хиломикроны?

25.  Липопротеины. Классификация и роль в организме.

26.  Клинико-диагностическое значение определения липопротеинов.

27.  Холестерин, строение, биологическая роль в организме.

28.  Биосинтез холестерина.

29.  Патологии липидного обмена в организме человека.

30.  Жирные кислоты. β–окисление жирных кислот.

31. Триацилглицериды и их синтез в организме.

32. Эйкозаноиды. Классификация.

33.  Простагландины, функции, локализация в организме.

34. Простациклины, тромбоксаны, лейкотриены. Функции, локализация в организме.

35.  Что такое витамины F?

36.  Почему эйкозаноиды называют тканевыми гормонами?