Додаток 4-5 Біохімія в медицині

Неправильне згортання протеїнів призводить до загибелі: пріонові хвороби

Помилки під час згортання протеїнів є причиною декількох рідкісних деґенеративних захворювань мозку у ссавців. Найвідоміше з них - коров'ячий сказ (губчаста енцефалопатія великої рогатої худоби), спалах якого став відомим на весь світ навесні 1996 р. До споріднених хвороб відносяться також хвороба куру (з мови племені Нової Гвінеї - тремтіння) і хвороба Кройтцфельдта-Джакоба у людей, та хвороба скрепі в овець. Ці захворювання належать до губчастих енцефалопатій, названих так тому, що мозок часто стає пронизаним дірками (Рис. 1). Типові симптоми хвороб – деменція та втрата координації. Ці хвороби смертельні.

У 1960-х роках вчені знайшли, що препарати збудників захворювання не містять нуклеїнових кислот. Тоді ж Тиквах Альпер припустив, що збудники хвороби - протеїни. Спочатку ця ідея видавалася єретичною. Всі відомі до того часу збудники хвороб - віруси, бактерії, гриби і т.д. - містили нуклеїнові кислоти, і їх вірулентність була пов'язана з генетичною репродукцією та розмноженням. Однак чотири десятиліття досліджень, проведених в основному Стенлі Прузінером, надали додаткові підтвердження того, що губчасті енцефалопатії відрізняються від інших хвороб.

Було виділено збудника хвороби, ним виявився протеїн (М_r 28000), який Прузінер назвав пріоном(з анг. proteinaceous infectious only – тільки протеїнова інфекція), або пріоновим протеїном, ПрП (англ. PrP). Пріоновий протеїн входить до складу тканин мозку всіх ссавців. Конкретна роль цього протеїну у мозку невідома, але припускають, що йому властива функція молекулярного сигналювання. Лінії мишей, у яких відсутній ґен ПрП (а, отже, і сам протеїн), не виявляють жодних ознак хвороби, вона з'являєтъся лише тоді, коли нормальний клітинний ПрП, тобто ПрП^к, знаходиться в альтернативній конформації PrP^ск (ск - означає “скрепі” ). Взаємодія ПрП^ск з ПрП^к перетворює останній на ПрП^ск, ініціюючи ефект доміно, коли все більша кількість протеїну мозку перетворюється у характерну для хвороби форму. Механізм, за допомогою якого ПрП^ск спричиняє губчасту енцефалопатію, досі не з’ясовано.

У випадку успадкованих форм пріонових хвороб мутація ґену, який кодує ПрП, викликає зміну одного амінокислотного залишку, що, як вважається, полегшує перетворення ПрП^к в ПрП^ск. Для повного з’ясування причин пріонових хвороб необхідна нова інформація про те, як пріоновий протеїн впливає на діяльність мозку. Інформація щодо структури ПрП починає прояснювати сутність молекулярних процесів, які дозволяють пріоновим протеїнам взаємодіяти таким чином, щоб змінити свою конформацію (Рис. 2)

Рисунок 1

На забарвленому зрізі кори головного мозку пацієнта із хворобою Кройтцфельда-Джакоба видно губчасту (вакуолярну) деґенерацію - найхарактернішу нейрогістолоґічну ознаку захворювання. Внутрішньоклітинні жовтуваті вакуолі спостерігаються здебільшого в пре- і постсинаптичних відростках нейронів. Діаметр вакуолей на цьому зрізі коливається в межах від 20 до 100 мкм.

Рисунок 2

Структура глобулярного домена ПрП людини у мономерній (зліва) і димерній (справа) формах. Друга субодиниця сірого кольору. Видно, що формування димера пов’язано зі значною зміною конформації зеленої α-спіралі.

______________________________________________________________________