Симпатолитики (гуанетидин, резерпин, орнид).

Фармакологическая характеристика адренергических средств.

Эпинефрин и норэпинефрин назначаются только инъекционно и действуют кратковременно, так как в организме происходит их метаболизм при участии КоМТ и МАО. Одним из важных эффектов эпинефрина является его действие на уровень артериального давления. Стимуляция β1-адренорецепторов сердца приводит к увеличению силы и частоты сердечных сокращений, повышению ударного и минутного объема сердца, увеличению систолического артериального давления; стимуляция β2-адренорецепторов артериол приводит к расширению сосудов, уменьшению ОПС, снижению диастолического давления; стимуляция α-адренорецепторов сосудов приводит к сужению сосудов, повышению ОПС. В результате чаще всего отмечается снижение ОПС, но среднее артериальное давление увеличивается из-за преобладающего роста систолического давления. Поэтому эпинефрин применяют при шоке и острой гипотонии различного генеза (за исключением ситуаций, обусловленных выраженной кровопотерей). Высокая эффективность эпинефрина при анафилактическом шоке и некоторых других аллергических реакциях немедленного типа обеспечивается не только повышением артериального давления, но и устранением бронхоспазма и антиаллергической активностью.

Прессорная реакция может вызвать кратковременную рефлекторную брадикардию, имеющую следующий механизм: повышение АД приводит к увеличению пульсового давления и усилению растяжения стенок крупных кровеносных сосудов, возбуждению барорецепторов дуги аорты, возбуждению центров блуждающих нервов в продолговатом мозге, активации парасимпатической иннервации сердца и снижению ЧСС (брадикардия). Выраженную брадикардию можно устранить введением атропина.

Свойственная эпинефрину одновременная стимуляция симпатического (прямое действие на β1-адренорецепторы сердца) и парасимпатического (рефлекторное возбуждение барорецепторов сосудов) отделов вегетативной нервной системы, нарушает нервную регуляцию функций сердца и способствует развитию аритмий. Риск развития аритмий увеличивается при внутривенном введении препарата.

Воздействуя на β₂-адренорецепторы тканей и печени, адреналин усиливает глюконеогенез и гликогенолиз, тормозит синтез гликогена в печени и скелетных мышцах, усиливает захват и утилизацию глюкозы тканями. Гликогенолитическое действие эпинефрина нашло свое применение в лечении гипогликемической комы, вызванной передозировкой противодиабетических препаратов.

Еще одно показание к назначению эпинефрина – купирование приступов бронхиальной астмы (стимуляция β2-адренорецепторов бронхов приводит к расширению гладких мышц и устранению бронхоспазма).

В офтальмологии эпинефрин нашел применение в качестве мидриатического средства. При этом снижается внутриглазное давление, так как вследствие сужения сосудов цилиарного тела, обеспечивающих образование внутриглазной жидкости, преобладает снижение ее продукции. Это делает эпинефрин препаратом выбора при диагностических и лечебных процедурах у лиц с открытугольной формой глаукомы (повышением внутриглазного давления).

Главное отличие норэпинефрина от эпинефрина – незначительная β2-миметическая активность. Так при предварительном применении α-адреноблокаторов эпинефрин снижает АД, что связано со стимулирующим действием на β2-адренорецепторы сосудов (они расширяются и снижается ОПС). Для норэпинефрина такой эффект нехарактерен. Эпинефрин обладает аритмогенным действием, для норэпинефрина характерна брадикардия. Подкожное введение норэпинефрина недопустимо, так как возможен некроз ткани вследствие выраженного спазма сосудов на месте инъекции. Основное показание к применению норэпинефрина – резкое падение артериального давления. Однако при кардиогенном и геморрагическом шоке, обусловленном острой кровопотерей, норэпинефрин применять не рекомендуется, так как вызываемый им спазм артериол еще больше ухудшит кровоснабжение тканей.

Фенилэфрин практически не метаболизируется КоМТ и оказывает более продолжительное действие. Применяется парентерально и внутрь для повышения АД. Вызывает рефлекторную брадикардию. Может назначаться интраназально при ринитах и в виде глазных капель при открытоугольной форме глаукомы.

Мидодрин является пролекарством и метаболизируется в организме с образованием активного метаболита дезглимидодрина, который избирательно стимулирует α1-адренорецепторы. По действию и показаниям аналогичен эпинефрину, но его сосудосуживающее действие развивается медленнее и более равномерно.

Нафазолин и ксилометазолин (антиконгестанты) эффективны при ринитах, что обусловлено стимуляцией α2-адренорецепторов с последующим сужением сосудов носовой полости и ослаблением кровообращения в слизистой полости носа. При этом интерстициальная жидкость, вызывающая отек, оттекает по венам, давление в капиллярах снижается и уменьшается секреция слизистой. Постоянное интраназальное применение α-адреномиметиков приводит к снижению их эффекта, развивается порочный круг (стойкое сужение сосудов приводит к нарушению их метаболической и миогенной ауторегуляции, что в свою очередь приводит к расширению сосудов и увеличению их проницаемости, возникает реактивная гиперемия, что вызывает необходимость применения α-адреномиметиков). А длительный недостаток кислорода может привести к необратимому повреждению слизистой оболочки носовой полости.

Изопреналин неизбирательно стимулирует β1- и β2-адренорецепторы. Применяется при бронхоспазмах, так как стимулируя β2-адренорецепторы гладких мышц, препарат эффективно снижает тонус бронхов. При ингаляции вызывает быстрый бронхолитический эффект, сохраняющийся до 1 часа. Другое показание к назначению препарата – атриовентрикулярный блок. В данном случае его эффективность связана с возбуждением β1-адренорецепторов сердца и последующим улучшением предсердно-желудочковой проводимости, повышением автоматизма атриовентрикулярного узла. Увеличивая частоту и силу сердечных сокращений, изопреналин повышает систолическое АД. Также препарат возбуждает β2-адренорецепторы сосудов, что приводит к снижению диастолического давления. Среднее АД также снижается. ЦНС изопреналин стимулирует. На обмен веществ действует аналогично эпинефрину, но гипергликемия выражена меньше. Применение изопреналина может вызвать тахикардию, сердечные аритмии, тремор и головную боль.

Сальбутамол, фенотерол и тербуталин стимулируют только β2-адренорецепторы гладких мышц, вследствие чего эти препараты наиболее широко используют в лечении бронхиальной астмы. Характерные для изопреналина побочные эффекты возникают редко, так как указанные лекарственные средства практически не стимулируют β1-адренорецепторы миокарда.

В связи со стимуляцией β2-адренорецепторов миометрия фенотерол применяется в качестве токолитического средства в акушерской практике.

Добутамин применяют в качестве кардиотонического средства при острой сердечной недостаточности.

Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия) непосредственно с адренорецепторами не взаимодействуют, а их основной эффект заключается в накоплении эндогенных катехоламинов (адреналин, норадреналин), которые уже прямо возбуждают α- и β-адренорецепторы. Накопление катехоламинов под действием симпатомиметиков происходит за счет следующих механизмов:

1 симпатомиметики увеличивают высвобождение норадреналина из везикул;

2 угнетают обратный нейрональный захват адреналина и норадреналина;

3 блокируют КОМТ и МАО, предотвращая распад катехоламинов.

В совокупности перечисленные эффекты повышают концентрацию в синаптической щели катехоламинов. Это сопровождается значительным усилением действия эндогенного адреналина и норадреналина и выраженной стимуляцией постсинаптических α- и β-адренорецепторов, что и приводит к активации симпатической иннервации.

Эфедрин по химической структуре и фармакологическим эффектам близок к адреналину, но значительно уступает ему по активности. Действие продолжительное, но развивается постепенно. Являясь симпатомиметиком, эфедрин утрачивает свою активность при истощении запасов катехоламинов в окончаниях адренергических волокон. Прогрессирующее снижение запасов норадреналина в везикулах – причина тахифилаксии, возникающей при повторном введении эфедрина.

Эфедрин хорошо проникает через ГЭБ и проявляет заметное возбуждающее действие на ЦНС. В этом отношении он превосходит адреналин и может вызывать эйфорию. Стимулирующее влияние эфедрина на ЦНС иногда используется при нарколепсии, отравлении снотворными и наркотиками, при энурезе.

Резорбтивно эфедрин применяют чаще всего в качестве бронхолитика, иногда – при атриовентрикулярном блоке и для повышения АД при хронической гипотонии. Препарат может применяться в офтальмологии для расширения зрачка и интраназально при ринитах.

При передозировке эфедрина возникает нервное возбуждение, бессонница, расстройство кровообращения, дрожание конечностей, задержка мочеиспускания, потеря аппетита, рвота, усиленное потоотделение, сыпь.

α-адреноблокаторы.

Для неселективных α-адреноблокаторов характерен непродолжительный терапевтический эффект и выраженная тахикардия. В основе этих недостатков лежит нарушение физиологической ауторегуляции выделения медиатора норадреналина. Блокада пресинаптических α2-адренорецепторов препятствует взаимодействию с ними норадреналина, что создает ложное впечатление об отсутствии медиатора в синаптической щели.

В результате по принципу отрицательной обратной связи усиливаетсявыброс норадреналина из везикул. Увеличение концентрации медиатора в синаптической щели имеет следующие последствия:

1 норадреналин вытесняет α-адреноблокаторы из связи с постсинаптическими α-адренорецепторами, прекращается действие α-адреноблокаторов;

2 чрезмерная стимуляция норадреналином постсинаптических адренорецепторов различной локализации приводит к тахикардии.

Наиболее важным эффектом α-адреноблокаторов является расширение сосудов, имеющих α-адренорецепторы. Поэтому применение этих средств оправдано при нарушениях периферического кровообращения, в том числе при шоке (геморрагическом и кардиогенном), при котором спазм артериол – довольно типичное явление. Специфическим показанием к назначению α-адреноблокаторов является феохромоцитома – гормонально активная опухоль мозгового слоя надпочечников. Эффективность α-адреноблокаторов при гипертензивных кризах – результат их α-адренолитического действия и последующего расширения ряда сосудов, имеющих α-адренорецепторы, что приводит к значительному уменьшению ОПС и снижению диастолического давления.

Для практической медицины более интересны избирательные α1-адреноблокаторы. Празозин хорошо зарекомендовал себя в качестве антигипертензивного средства. Теразозин и тамсулозин назначают при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Они снижают тонус гладких мышц шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части мочеиспускательного канала, что облегчает мочеотделение.

β-адреноблокаторы.

Пропранолол и окспренолол являются неселективными β-адреноблокаторами и эффективны при стенокардии, гипертонической болезни и тахиаритмиях. Однако они могут спровоцировать бронхоспазм и лекарственную гипогликемию. При длительном применении возможна сердечная недостаточность.

Метопролол, бисопролол, талинолол и атенолол блокируют преимущественно β1-адренорецепторы сердца, поэтому побочные эффекты в виде бронхоспазма и лекарственной гипогликемии им не типичны. Селективные β-адреноблокаторы применяют при стенокардии, гипертонической болезни и тахиаритмии.

К средствам, блокирующим α- и β-адренорецепторы относятся лабеталол, карведилол, проксодолол. Они применяются при артериальной гипертензии и стабильной стенокардии. Проксодолол уменьшает продукцию водянистой влаги и облегчает ее отток, снижает внутриглазное давление, поэтому показан при глаукоме. Не влияет на аккомодацию и величину зрачка.

Симпатолитики действуют пресинаптически и на адренорецепторы не влияют.

Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина в везикулах, норадреналин накапливается в цитоплазме нейрона, где метаболизируется МАО, происходит истощение запасов медиатора в везикулах и снижение количества медиатора в ответ на нервный импульс, уменьшается концентрация норадреналина в синаптической щели, снижается стимуляция постсинаптических адренорецепторов, уменьшаются симпатические влияния на внутренние органы.

Гуанетидин подвергается обратному нейрональному захвату за счет тех же транспортных систем, что и норадреналин, замещает медиатор в везикулах, не попавший в везикулы норалреналин разрушается, происходит истощение запасов медиатора, уменьшается количество норадреналина в синаптической щели, снижается реакция эффекторного органа.

Орнид изменяет свойства пресинаптической мембраны с последующим нарушением высвобождения и обратного нейронального захвата норадреналина.

Лекция №12.