Механизмы действия и биотрансформация.

Анальгетики разных химических классов, в частности производные пиразола, по силе противовоспалительного действия приближаются к стероидным гормонам. В связи с чем они получили название нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). НПВС широко используются при лечении заболеваний, сопровождающихся болевым и воспалительным синдромом любого генеза (ревматоидные, головные боли, невралгия).

Механизм молекулярного действия основан, в частности, на ингибировании ЦОГ, уменьшении синтеза простагландинов (ПГ), в результате чего ограничивается распространение и прогрессирование воспалительного процесса.

Учитывая, что воспалительные заболевания сопровождаются болью и лихорадкой, в ряде случаев НПВС комбинируют с другими ЛВ, например: спазмолитиками, наркотическими анальгетиками, кофеином, витаминами.

В организме человека лекарственные вещества, производные пиразола, подвергаются одному из наиболее распространенных путей метаболизма - конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием метаболитов-глюкуронидов - высокополярных, водорастворимых соединений:

Благодаря тому, что образовавшиеся конъюгаты содержат свободную карбоксильную группу (рКа = 3,18), они полностью ионизированы при физиологических значениях рН плазмы и мочи и легко выводятся из организма.

Существенным недостатком нестероидных противовоспалительных лекарственных средств является их ульцерогенность - способность повреждать слизистую оболочку желудка. Со стороны мочевыделительной системы возможны следующие побочные реакции: нарушение функции почек, анурия, протеинурия, интерстициальный нефрит. Со стороны иммунной системы - аллергические реакции: крапивница. Возможны нарушения функции органов кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

В Российской Федерации в качестве анальгетика используют безрецептурный препарат - метамизол натрия (анальгин).

Согласно материалам ВОЗ, метамизол натрия выведен с фармацевтического рынка или его применение резко ограничено и строго контролируется более чем в 30 странах. Среди них - США, Великобритания, Дания, Италия, Германия, Австралия. Решение в значительной степени основывалось на данных международного исследования по агранулоцитозу и апластической анемии (International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study - IAAAS), проведенного в 8 медицинских центрах 7 стран с 1980 по 1986 г. и показавшего высокий относительный риск развития агранулоцитоза при приеме метамизола натрия.

Президиум Государственного фармакологического комитета РФ принял решение (протокол №2 от 26.10.2006) о внесении в инструкцию к препаратам, содержащим метамизол натрия, следующих ограничений: «У детей до 12 лет может использоваться только по назначению врача, длительность лечения без контроля врача не должна превышать 3 дней».

ВОЗ рекомендовала отказаться от использования фенилбутазона пожилыми людьми. Этот препарат вызывает большое количество летальных исходов и приводит к значительным негативным эффектам. Он токсичен для костного мозга и может разрушать белые кровяные тельца. Со стороны пищеварительной системы - диспепсия, НПВП-гастропатия, при длительном применении в больших дозах - изъязвление слизистой оболочки ЖК, кровотечение (желудочно-кишечное, десневое, геморроидальное), нарушение функции печени. Со стороны сердечнососудистой системы - повышение АД, тахикардия. Со стороны нервной системы - головная боль, головокружение, сонливость, депрессия, возбуждение. Со стороны органов кроветворения - агранулоцитоз, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Несмотря на сходство химической структуры (табл. 10.13), производные пиразола отличаются по химическим свойствам, что обусловлено присутствием в их молекулах различных заместителей.

 Таблица 10.13.Лекарственные средства - производные пиразола

Окончание табл. 10.13

Феназон (антипирин)

Феназон был одним из первых полученных синтетическим способом анальгетиков, производных пиразола. В настоящее время широкого применения не имеет вследствие разработки новых аналгезирующих лекарственных веществ.

Строение и свойства

Феназон относится к производным пиразолона-3. Атом водорода у С4 имеет высокую подвижность в результате влияния карбонильного кислорода. Следовательно, в молекуле феназона имеется СН-кислотный центр.

Основность атома N1 снижена из-за сопряжения свободной электронной пары с π-системой бензольного кольца, поэтому основные свойства обусловлены преимущественно атомом N2

(рК_ВН+ = 1,6).

В целом феназон является амфолитом. Водный раствор ЛВ имеет нейтральную реакцию (рН 6,0-7,5).

Для феназона характерно существование в виде биполярных ионов (дипольный момент μ =1,83), что объясняет высокую растворимость вещества в полярных растворителях:

Контроль качества

Исходя из особенностей строения, для феназона характерны реакции замещения, комплексообразования, взаимодействие с общеалкалоидными реактивами (см. приложение 5).

Определение подлинности.Согласно ЕФ, прибавление к 5 мл водного раствора антипирина 2 капель раствора NaNO₂ и 1 мл H₂SO₄ (разб.) приводит к появлению зеленого окрашивания. В основе данной реакции лежит механизм нуклеофильного замещения S_E.

Электрофильной частицей в реакции замещения выступает нитрозил-катион, который образуется в результате реакций:

Затем происходит образование нитрозофеназона:

Образующийся нитрозофеназон конденсируется с первичными ароматическими аминами, например, с а-нафтиламином, с образованием окрашенного азосоединения:

При прибавлении к 2 мл раствора феназона (1:100) 4 капель раствора железа(Ш) хлорида появляется желто-красное окрашивание, переходящее в светло-желтое при подкислении H₂S0₄. Продуктом реакции является феррипирин - комплексное соединение, применявшееся ранее как кровоостанавливающее и вяжущее лекарственное средство:

С водно-спиртовым раствором таннина феназон образует таннат феназона - осадок белого цвета.

Испытания на чистоту.В фармацевтической субстанции феназона контролируют содержание таких примесей, как:

- хлориды - не более 0,014%, раствор сравнения - 0,01М HCl;

- тяжелые металлы - не более 20 ppm;

- потери в массе при высушивании - не более 0,5%;

- остаток после сжигания - не более 0,1%.

Количественное определениефеназона выполняют, используя его способность вступать в реакции замещения.

Согласно ЕФ, навеску феназона около 0,2 г (предварительно высушенную и доведенную до постоянной массы) растворяют в 20 мл натрия ацетата, добавляют точно 30 мл 0,05 моль/л раствора йода и оставляют на 20 мин. Выделившийся осадок растворяют в 10мл хлороформа.

Избыток йода оттитровывают 0,1 моль/л раствором натрия тиосульфата. Индикатор - крахмал.

I₂ + 2Na₂S₂0₃ = 2NaI + Na₂S₄0₆

1 мл 0,05 моль/л рабочего раствора I₂ соответствует 9,411 мг феназона.