Студопедия КАТЕГОРИИ: АвтоАвтоматизацияАрхитектураАстрономияАудитБиологияБухгалтерияВоенное делоГенетикаГеографияГеологияГосударствоДомЖурналистика и СМИИзобретательствоИностранные языкиИнформатикаИскусствоИсторияКомпьютерыКулинарияКультураЛексикологияЛитератураЛогикаМаркетингМатематикаМашиностроениеМедицинаМенеджментМеталлы и СваркаМеханикаМузыкаНаселениеОбразованиеОхрана безопасности жизниОхрана ТрудаПедагогикаПолитикаПравоПриборостроениеПрограммированиеПроизводствоПромышленностьПсихологияРадиоРегилияСвязьСоциологияСпортСтандартизацияСтроительствоТехнологииТорговляТуризмФизикаФизиологияФилософияФинансыХимияХозяйствоЦеннообразованиеЧерчениеЭкологияЭконометрикаЭкономикаЭлектроникаЮриспунденкция |
Метамизол натрия (анальгин)
Строение и свойства Метамизол натрия - соль сульфоновой кислоты, по силе сравнимой с H2SO4. При определении подлинности и в количественном анализе используют реакцию окисления диоксида серы SO2, образующегося при разложении метамизола натрия. Метамизол натрия легко растворяется в воде, поэтому удобен для парентерального введения, pH водного раствора 6,0-7,5. Контроль качества Определение подлинности.Метамизол натрия подвергается гидролитическому разложению в водном растворе во всей области водных значений рН (НД рекомендует при рН <3). Например, при кипячении метамизола натрия с хлороводородной кислотой образуется метиламинофеназон, сернистый ангидрид и формальдегид: Последующая конденсация формальдегида с салициловой кислотой в среде H2SO4 (конц.) приводит к образованию арилметанового красителя красного цвета: Реакции окисления метамизола натрия: при добавлении к подкисленному раствору ЛВ окислителя [соль Fe(III), калия йодат KIO3 и др.] наблюдается появление синего или фиолетового окрашивания. Например, фильтровальная бумага, пропитанная раствором KIO3 в смеси с крахмалом и помещенная над горлышком пробирки с нагретой смесью ЛВ и минеральной кислоты, окрашивается в синий цвет: - 1-я стадия - гидролиз ЛВ; - 2-я стадия - окисление продуктов гидролиза. Появляется синяя окраска (йод-крахмальный комплекс). При избытке реактива выделяется бурый осадок йода: 5SO2 + 2 KIO3 + 4H2O = 4H2SO4 + I2 + K2SO4 После минерализации метамизола натрия проводят характерные реакции на сульфаты. Субстанцию прокаливают в смеси натрия и калия карбонатов в течение 10 мин. Плав охлаждают, растворяют в азотной кислоте и фильтруют. Сульфат-ионы обнаруживают с помощью раствора бария хлорида (см. приложение 4). В растворе метамизола натрия ионы натрия можно обнаружить по реакции с цинк-уранил ацетатом. Испытания на чистоту.Раствор ЛВ, приготовленного из 2,0 г ЛВ в 40 мл воды, не должен изменять окраску при добавлении 0,1 мл фенолфталеина. Родственные примеси обнаруживают методом ТСХ. Сульфаты - не более 0,1%. Тяжелые металлы - не более 20 мкг/г. Потеря в массе при высушивании - не более 4,9-5,3%. Количественное определение.Для определения содержания метамизола в ЛС используют его восстановительные свойства. Йодометрическое титрование проводят прямым методом до появления желтого окрашивания смеси. Для этого навеску ЛВ растворяют в спирте в сухой колбе, прибавляют 0,01 моль/л раствора HCl и титруют 0,1 моль экв/л раствором йода: Поскольку окислительно-восстановительная реакция протекает с переносом двух электронов, молярная масса эквивалента метамизола натрия Мэ = 1/2М. Пропифеназон. Пирамидон Пирамидон (амидопирин, аминофен) длительное время использовали как анальгетик и антипиретик. В 70-х годах ХХ в. во многих странах он был изъят из обращения в связи с обнаруженным негативным влиянием на кроветворную систему. В ЕФ включена статья на ЛС пропифеназон - сходный по структуре с пирамидоном. Исходя из особенностей структуры, пропифеназон проявляет основные свойства (N2) и свойства восстановителя ввиду наличия структуры частично гидрированного пиразола. Следовательно, в фармацевтическом анализе пропифеназона применяются окислительно-восстановительные и кислотно-основные реакции, а также физико-химические методы. Количественное определениепропифеназона проводят методом неводного титрования в смеси уксусного ангидрида и этиленхлорида; титруют 0,1 моль/л раствором HCl04, определяя конец титрования потенциометрически. 1 мл 0,1 моль/л раствора HCl04 соответствует 23,03 мг пропифеназона.
Фенилбутазон (бутадион) Строение и свойства Фенилбутазон - производное пиразолидин-3,5-диона. Его основные свойства ослаблены, поскольку неподеленные пары электронов атомов азота вступают в р,π-сопряжение с электронами фенильных заместителей. Фенилбутазон проявляет свойства СН-кислоты, что связано со смещением электронной плотности к атомам кислорода карбонильных групп. В растворах щелочей и других оснований (например, в ДМФА) фенилбутазон депротонируется с образованием мезамерностабилизированных анионов, т.е. кето-енольных таутомерных форм: В растворах хлороформа, ацетона, диметилсульфоксида фенилбутазон находится в недиссоциированной дикарбонильной форме. Контроль качества Определение подлинности.Определение подлинности фенилбутазона основано на его кислотно-основных, восстановительных свойствах, кроме того, применяют физико-химические методы. Например, с ионами d-элементов фенилбутазон образует нерастворимые соли: Серебряная малорастворимая соль фенилбутазона - белого цвета. Таким образом, эти реакции используются как дифференцирующие на производные пиразола. Реакции окисления фенилбутазона обусловлены присутствием в его структуре остатка гидразобензола. Это свойство лежит в основе реакции получения азокрасителя из фенилбутазона. Согласно НД, к 0,1 г ЛВ добавляют 1 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл HCl, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор охлаждают в ледяной воде, добавляют 10 мл воды и фильтруют (отделяют осадок капроновой кислоты). К фильтрату добавляют 3-4 капли раствора натрия нитрита. К 1 мл этого раствора добавляют 1 мл раствора р-нафтола и 2 мл хлороформа. Смесь встряхивают. Хлороформный слой приобретает интенсивно красную окраску в результате образования азокрасителя: Физико-химические методы контроля качества.Определение подлинности субстанции проводят методом ИК-спектроскопии, сравнивая спектр испытуемого образца со спектром стандарта. Снимают УФ-спектр раствора, полученного растворением 1 мг фенилбутазона в 10 мл разбавленного раствора Na0H. Объем доводят до 100 мл, добавляя воду. Спектр имеет полосы поглощения с максимумами при 209 и 264 нм (рис. 10.6).
Рис. 10.6. УФ-спектр щелочного раствора фенилбутазона Испытания на чистоту.В фармацевтической субстанции фенилбутазона контролируют: - прозрачность и цветность (щелочной раствор ЛВ должен быть прозрачным и бесцветным); - кислотность и щелочность; - родственные примеси методом ТСХ; - тяжелые металлы (не более 10 ppm); - потеря в массе при высушивании (не более 0,2%); - сульфатная зола (не более 0,1%). Количественное определение.Количественное определение фенилбутазона выполняют методом алкалиметрии в ацетоне с индикатором бромтимоловым синим. 1 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида эквивалентен 30, 84 мг C19H20N2O2.
Контрольные вопросы и задания • Напишите формулы, латинские, МНН и химические названия ЛВ: антипирин, анальгин, бутадион. Укажите функциональные группы. • С помощью каких качественных реакций можно отличить друг от друга ЛВ, производные пиразола? Напишите уравнения соответствующих реакций. • Какие химические реакции лежат в основе йодометрического определения феназона и метамизола натрия? • В чем заключается особенность количественного определения фенилбутазона методом нейтрализации? Напишите уравнение реакции. • При испытании качества метамизола натрия определяют примесь аминоантипирина, фенилбутазона - примесь гидразобензола. Объясните причины их возможного присутствия в ЛС. • Сравните требования к качеству пропифеназона и фенилбутазона в соответствии с ЕФ. Статьи прилагаются (приложение 6). • Решите задачи. ■ На титрование навески фенилбутазона массой m = 0,3057 г затрачено 10,34 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида (К = 0,998). Каково содержание действующего вещества в фармацевтической субстанции? (Требование НД: от 98 до 100%.) Мr 308,4. ■ Какой объем титранта - 0,1 моль/л раствора йода - потребуется для титрования метамизола натрия массой m = 0,1963 г (Мг 351,4)? ■ Найдите соответствие между методиками идентификации и названиями ЛС. Напишите уравнения реакций. Фенилбутазон А.К 0,1 г ЛВ прибавили 1 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл HCl; нагрели Метамизол смесь с обратным холодильником в течение натрия 30 мин. Раствор охладили, прибавили 10 мл воды и отфильтровали. К фильтрату прибавили 3-4 капли натрия нитрита. При добавлении р-нафтола и хлороформа органический слой приобретает интенсивную красную окраску. Б.0,2 г препарата нагрели с 2 мл разведенной кислоты HCl, ощущался острый запах диоксида серы.
Производные имидазола К производным имидазола относятся ЛВ следующих фармакологических групп: - м-холиномиметики (пилокарпин) - стимулируют мускариновые рецепторы желез пищеварительной, бронхиальной, внешней секреции; улучшается отток внутриглазной жидкости и понижается внутриглазное давление; - антигипертензивные средства с миотропным действием (бендазол) - расслабляют гладкие мышцы кровеносных сосудов и внутренних органов, обладают сосудорасширяющим, спазмолитическим, иммуностимулирующим действием. Имидазол (1,3-диазол) - бесцветный кристаллический порошок, хорошо растворим в воде, этаноле. Относится к ароматическим соединениям. Пиррольный атом азота N1 обусловливает кислотные свойства молекулы (рКа = 14,2). Пиридиновый атом азота N3 обусловливает основные свойства имидазола (рКBH+ = 7,0). Таким образом, в целом гетероциклическая система имидазола проявляет амфотерные свойства. В кислой среде образуется имидиний-ион, который стабилизирован делокализацией заряда с участием обоих атомов азота: При замещении водорода в положении N1 кислотные свойства молекулы утрачиваются. Имидазол обладает способностью к межмолекулярной ассоциации за счет образования водородных связей между пиридиновым атомом азота и водородом пиррольной группы. Образующиеся ассоциаты могут содержать до 20 молекул имидазола: Образование ассоциатов влияет на растворимость, а также температуру плавления и температуру кипения, которые заметно выше у имидазола по сравнению с другими азолами. Пилокарпина гидрохлорид Строение и свойства Пилокарпин - бициклическое соединение, в котором замещенный имидазольный и насыщенный фурановый (лактонный) циклы связаны между собой метиленовой группой -СН2. Два асимметрических атома углерода в фурановом цикле обусловливают оптическую активность пилокарпина, что находит отражение в особенностях фармацевтического анализа лекарственного вещества, например, методом поляриметрии (см. табл. 10.14).
Таблица 10.14.Лекарственные средства - производные имидазола
Для пилокарпина характерна также геометрическая изомерия с существованием цис- и транс-изомеров. Изомеризация циспилокарпина, например под действием света, при нагревании, приводит к образованию неактивного транс-изомера - изопилокарпина: В молекуле пилокарпина два центра основности. Более сильным является пиридиновый атом азота (рКВН+= 7,1) для замещенного пиррольного атома азота рКВН+ = 1,6. Получение Пилокарпин - природный алкалоид, содержащийся в растениях рода пилокарпус перистолистный Pilocarpus pennatifolius L. семейства рутовых - вечнозеленый кустарник или дерево высотой 3-4 м. В диком виде растет в Центральной и Юго-Восточной Бразилии, Северной Аргентине в подлеске тропических лесов. Другой вид - Pilocarpus jaborandi Holm. - кустарник, растущий в Северном и Северо-Восточном регионах Бразилии. В России в диком виде не встречается. Разводят в приморской зоне Аджарии и Абхазии. Сырьем служат листья растений, в которых содержатся алкалоиды (0,2-0,3%), главными из которых являются пилокарпин, изопилокарпин, а также алкалоид пилокарпидин. Синтез пилокарпина осуществлен в 1933 г. русскими учеными - Н.А. Преображенским под руководством академика А.Е. Чичибабина. |
||
Последнее изменение этой страницы: 2018-04-12; просмотров: 754. stydopedya.ru не претендует на авторское право материалов, которые вылажены, но предоставляет бесплатный доступ к ним. В случае нарушения авторского права или персональных данных напишите сюда... |