Ацетаминопроизводные ароматического ряда

К ароматическим ацетаминопроизводным относятся (см. табл. 10.11) лекарственные вещества фармакологических групп:

- ненаркотические анальгетики (парацетамол) - ингибируют синтез простагландинов и снижают возбудимость центра терморегуляции гипоталамуса;

- местные анестетики с антиаритмической активностью (тримекаин, лидокаин) - понижают или полностью подавляют возбудимость чувствительных нервных окончаний в слизистых оболочках, коже и других тканях при непосредственном контакте; применяются при некоторых видах аритмий.

Простейший ароматический амин - анилин обладает жаропонижающим свойством, но очень токсичен. Ацетилированное производное анилина - ацетанилид менее токсичен и некоторое время использовался в качестве аналгезирующего средства:

В организме ацетанилид метаболизируется до я-аминофенола. На основе n-аминофенола был осуществлен синтез парацетамола.

Парацетамол (я-ацетамидофенол) является активным метаболитом анальгетика фенацетина в реакции дезэтилирования:

Таблица 10.11. Лекарственные средства - ацетаминопроизводные ароматического ряда

Фенацетин длительное время использовали в медицине, в настоящее время исключен из номенклатуры ЛС. Принцип создания новых ЛС на основе изучения свойств их метаболитов известен как «принцип фенацетина».

Различают две группы ацетаминопроизводных.

• Ацетилированные производные я-аминофенола. К ним относятся анальгетики-антипиретики парацетамол и фенацетин.

где R = -H (парацетамол) или -CH₃ (фенацетин).

• Производные диалкиламиноацетанилида. К ним относятся местные анестетики тримекаин, лидокаин:

где R = -H (лидокаин) или -CH₃ (тримекаин).

Парацетамол

Строение и свойства

Фенольный гидроксил за счет p, π -сопряжения с ароматическим кольцом является донором протона и -ОН-центром кислотности в молекуле парацетамола (рКа ~10). Этим обусловлена способность парацетамола как производного фенола растворяться в растворах щелочей и образовывать феноляты с солями тяжелых металлов.

В остатке ацетаминогруппы возникает NH-кислотный центр, обусловленный отрицательным индукционным (-I) эффектом карбонильного кислорода.

Для парацетамола характерны также реакции окисления, гидролитического разложения, электорофильного замещения (S_E).

Получение

Парацетамол получают действием на n-аминофенол эквимолярного количества уксусного ангидрида. Избирательность ацетилирования обеспечивается более высокой нуклеофильностью атома азота аминогруппы в сравнении с атомом кислорода фенольного гидроксида:

                                                            парацетамол