Трихополидистрофия Менкеса.

Трихополидистрофия Менкеса (болезнь курчавых волос, OMIM 309400) впервые описана J.H. Menkes в 1962 г. Частота заболевания составляет 1:114 000-1:250 000 новорождённых. Наследуется рецессивно сцеплено с Х-хромосомой. Ген локализован на хромосоме Xql3.3. Вследствие мутации гена развивается дефицит АТФазы, осуществляющей трансмембранный перенос катионов. Полагают, что функция данного белка состоит в переносе меди из клетки во внеклеточную среду. Нарушение обмена этого элемента и его транспорта приводит к дефициту медьсодержащих ферментов: лизилоксидазы, цитохромоксидазы, тирозиназы, моноаминооксидазы, оксидазы аскорбиновой кислоты, супероксиддисмутазы, допамин-бета-гидроксилазы, а также к снижению в крови церулоплазмина. Патогенез связан со снижением всасывания меди в кишечнике, низким уровнем в крови, клетках печени, головного мозга, но повышением её количества в слизистой оболочке кишечника, селезёнке, почках, мышцах, лимфоцитах, фибробластах. Избыток меди связывают с воздействием белка металлотионена, который присутствует в больших количествах в клетках. Дефицит многих ферментов приводит к развитию разнообразных нарушений:

 - нарушению синтеза коллагеновых и эластиновых волокон;

 - нарушению строения внутренней поверхности сосудов;

 - нарушению процессов минерализации костной ткани;

 - повышенной ломкости, скрученности волос и их депигментации;

 - расстройствам тканевого дыхания;

 - повышению в крови и ликворе L-ДОФА, расстройствам нейромедиаторного обмена.

Некоторые авторы высказывают предположение, что дефект при этом заболевании касается цинк – связанного белка, индуцирующего синтез металлотионена, а нарушение обмена меди носит вторичный характер.

Болезнь Менкеса – генетически гетерогенное заболевание.

Симптомы.

Почти половина больных с синдромом Менкеса были рождены недоношенными. Манифестация заболевания в большинстве случаев ранняя – с первых дней жизни. Развивается гипотермия, ребёнок отказывается от еды, плохо прибавляет в весе. В последующем присоединяются судороги, миоклонии мышц лица, конечностей, устойчивые к противосудорожному лечению. Ребёнок теряет способность удерживать голову, понижается тонус мышц, который сменяется дистонией и спастическим парезом. Наблюдают резкое отставание нервно-психического развития. Характерный признак – изменённые волосы – редкие, жёсткие, ломкие и _алин_ученные. Также страдает и кожа – повышенная растяжимость, сухость, бледность. Ребёнок иногда принимает вид «херувима» - гипомимичное, с низким расположением переносицы. Зрение снижено из-за частичной атрофии зрительных нервов. На глазном дне могут быть выявлены микрокисты сетчатки. Изменения костной системы могут проявляться повторными переломами конечностей. Нарушения мочеполовой системы: нефролитиаз, пороки развития (дивертикул мочевого пузыря, гидронефроз, гидроуретер). У ряда больных обнаруживают микроаномалии (микрогнатию, высокое нёбо).

Заболевание носит прогрессирующий характер. Больные обычно погибают на 1-3-м году жизни от септических осложнений или субдуральных кровоизлияний.

При атипичных формах заболевание манифестирует поздно, однако протекает легче и продолжительность жизни больных составляет 13,5 лет.

Описано возникновение заболевания Менкеса у женщин, но, как правило, в этих случаях оно сочеталось с синдромом Шерешевского-Тёрнера. Носительницы гена синдрома Менкеса часто не имеют признаков болезни, однако у 40% из них наблюдают жёсткие скрученные волосы.

По данным ЭЭГ выявляют мультифокальные пароксизмальные изменения или гипсаритмию.

По результатам КТ или МРТ обнаруживают атрофию ткани мозга и мозжечка, снижение плотности участков белого вещества мозга, наличие субдуральных гематотом, расширение сильвиевой борозды, пахигирию.

При рентгенологическом исследовании трубчатых костей обнаруживают утолщение кортикального слоя, изменение метафизарных зон, дифизарную периостальную реакцию.

При  микроскопии волос: перекрученность вдоль продольной оси (pilli torti), изменение калибра (monilethrix), повышенная ломкость (trichorrhexis nodosa).

При морфологическом исследовании мозга выявляют участки дегенерации серого вещества с потерей нейронов и глиоз, особенно в мозжечке. При электронной микроскопии обнаруживают увеличение числа митохондрий, изменение их размеров, электронно-плотные тельца внутри них. В белом веществе – дегенерация аксонов. В коже и внутренней оболочке сосудов – фрагментация эластичных волокон.

В мышечной ткани снижена активность митохондриальных ферментов комплексов 1 и 4 дыхательной цепи.

Синдром Лебера.

Синдром Лебера (синдром LHON – Leber's Hereditary Optic Neuropathy), или наследственная атрофия зрительных нервов, описана Т. Leber в 1871 г.

Причины и патогенез синдрома Лебера.

В основе заболевания лежит точковая мутация мтДНК. Её чаще всего находят в положении 11 778 мтДНК комплекса 1 дыхательной цепи. Она относится к классу мисценс-мутаций, когда происходит замена гистидина на аргинин в структуре дегидрогеназного комплекса 1 дыхательной цепи. Описано также несколько других точковых мутаций мтДНК в разных позициях (3460 с заменой треонина на аланин в субъединице комплекса I и в позиции 14 484 с заменой метионина на _алин в субъединице 6 комплекса 1 дыхательной цепи). Выделяют и другие, дополнительные мутации.

Симптомы.

Манифестация заболевания происходит в возрасте от 6 до 62 лет с максимумом в 11-30 лет. Развитие носит острый или подострый характер.

Заболевание начинается с острого снижения зрения на одном глазу, а через 7-8 недель – и на другом. Этот процесс носит прогрессирующий характер, однако полная слепота развивается редко. После периода резкого снижения остроты зрения могут наступить ремиссия, и даже улучшение. Страдают в основном центральные поля зрения, нередко со скотомой в центральной части и сохранностью периферических отделов. У части больных одновременно могут отмечаться боли в глазных яблоках при их движении.

Снижение зрения часто сочетается с неврологической симптоматикой: периферической нейропатией, тремором, атаксией, спастическими парезами, умственной отсталостью. При нейропатии нарушается тактильная, вибрационная чувствительность в дистальных отделах конечностей, наблюдается снижение рефлексов (пяточных, ахилловых). Часто у больных обнаруживают костно-суставные нарушения (кифоз, кифосколиоз, арахнодактилию, спондилоэпифизарную дисплазию). Сколиоз наблюдают чаще при мутации 3460. Иногда обнаруживают изменения ЭКГ (удлинение интервала Q-Т, глубокий зубец Q, высокий зубец R).

На глазном дне наблюдают расширение и телеангиэктазию сосудов сетчатки, отёк нейронального слоя сетчатки и диска зрительного нерва, микроангиопатию. При морфологическом исследовании глаз определяют дегенерацию аксонов ганглиозных клеток сетчатки, снижение плотности миелиновых оболочек, разрастание глии.

При исследовании биоптатов мышечных волокон обнаруживают снижение активности комплекса 1 дыхательной цепи.

Диагноз подтверждают при обнаружении основных мутаций мтДНК.

Генетическое консультирование затруднено из-за материнского типа наследования. Отдельные эмпирические данные свидетельствуют о высоком риске для двоюродных братьев (40%) и племянников мужского пола (42%).

Дифференциальную диагностику проводят с заболеваниями, сопровождающимися снижением остроты зрения (ретробульбарным невритом, оптико-хиазмальным арахноэнцефалитом, краниофарингиомой, лейкодистрофиями).