Прогрессирующая склерозирующая полиодистрофия Альперса.

Прогрессирующая склерозирующая полиодистрофия Альперса (OMIM 203700) впервые описана B.J. Alpers в 1931 г. Популяционная частота пока не установлена. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Локализация гена не установлена.

В основе заболевания лежит дефицит ферментов энергетического обмена – пируватдекарбоксилазы, комплексов 1, 3 и 4 дыхательной цепи или цитохромов. Патогенез связан с развитием лактатацидоза вследствие нарушения процессов клеточной биоэнергетики.

Симптомы.

Симптомы заболевания развиваются в раннем периоде детства – на 1-2-м году жизни. Болезнь начинается с судорог (парциальных или генерализованных) и миоклонии, устойчивой к противосудорожному лечению. В последующем наблюдают задержку психомоторного и физического развития, потерю ранее приобретённых навыков, мышечную гипотонию, спастические парезы, повышение сухожильных рефлексов, атаксию. Случаются эпизоды рвоты, летаргии, снижения зрения и слуха. Часто развивается гепатомегалия, появляются желтуха, цирроз печени, печёночная недостаточность, которая может привести к гибели детей. Заболевание носит прогрессирующий характер, в 3-4-летнем возрасте такие больные умирают.

Помимо типичных форм выделяют острую неонатальную и позднюю формы заболевания. При неонатальной форме течение приобретает тяжёлый характер сразу после рождения. Отмечают микроцефалию, внутриутробную задержку роста и снижение массы тела, деформацию грудной клетки, ограничение подвижности суставов, микрогнатию, судорожный синдром, затруднение глотания. При поздней форме первые симптомы появляются после 16-18-летнего возраста.

При биохимическом исследовании обнаруживают повышение уровней молочной и пировиноградной кислот, прямого и непрямого билирубина, при поздней диагностике – сниженные уровни альбумина, протромбина и гипераммониемию.

По результатам ЭЭГ выявляют высокоамплитудную медленноволновую активность, полиспайки.

По данным МРТ – усиление сигнала на Т2-снимках в области коры головного мозга, затылочных долей и таламуса.

При морфологическом исследовании в ткани мозга определяют генерализованную атрофию мозга, спонгиозную дегенерацию серого вещества, гибель нейронов, астроцитоз. В печени – жировую дистрофию, пролиферацию жёлчных протоков, фиброз или цирроз, некроз гепатоцитов, аномальные митохондрии (по размеру и форме). В биоптатах мышц определяют накопление липидных субстанций, нарушение строения митохондрий. Феномен RRF обнаруживают редко.

Митохондриальные болезни, обусловленные нарушением обмена пирувата.

Среди генетически детерминированных заболеваний обмена пировиноградной кислоты выделяют дефекты пируватдегидрогеназного комплекса и пируваткарбоксилазы. Большинство этих состояний, за исключением дефицита Е, альфа-компонента

пируватдегидрогеназного комплекса, имеют аутосомно-рецессивный или рецессивный сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. Популяционная частота заболеваний не установлена.

В патогенезе заболеваний основная роль принадлежит нарушению метаболизма пирувата – конечного продукта катаболизма углеводов и основного субстрата, который поступает в цикл Кребса. В результате ферментной недостаточности развиваются тяжёлые расстройства, связанные, главным образом, с развивающимся лактат – и пируват-ацидозом.

Клиническая картина.

Выделяют 3 основные клинические формы: врождённый лактатацидоз, подострую некротизирующую энцефаломиопатию Лея и интермиттирующую атаксию.

Врождённый лактатацидоз отличается ранней манифестацией в первые недели или месяцы жизни ребёнка. Развиваются тяжёлое общее состояние, судороги, рвота, летаргия, дыхательные расстройства, нарушение развития.

Начальные признаки подострой некротизирующей энцефаломиопатии Лея обычно появляются на 1-3-м году жизни. Основные симптомы: задержка психомоторного развития, мышечная гипотония, сменяющаяся дистонией и гипертонусом, тонико-клонические и миоклонические приступы, хореоатетоз, тремор конечностей, координаторные расстройства, вялость, сонливость, респираторный дистресс-синдром, атрофия зрительных нервов, иногда птоз, офтальмоплегия. Течение прогрессирующее. Характерные нарушения отмечают при магнитно-резонансном исследовании головного мозга в виде симметричного двустороннего поражения, в том числе кальцификации базальных ганглиев (скорлупы, хвостатого ядра, чёрной субстанции, бледного шара), а также атрофии коры больших полушарий и вещества мозга. При патоморфологическом исследовании выявляют симметричные области некроза, демиелинизации и губчатой дегенерации в области среднего мозга, моста, подкорковых узлов, таламуса, зрительного нерва.

Интермиттирующая атаксия отличается относительно поздней манифестацией и доброкачественным течением.

Лабораторные исследования. Основные биохимические изменения – метаболический ацидоз, гиперлактат – и гиперпируватацидемия.

Дифференциальная диагностика.

Фенотипические проявления болезней обмена пирувата, обусловленных дефектами пируватдегидрогеназного комплекса или пируваткарбоксилазы, сходны между собой. Для подтверждения диагноза показано исследование активности указанных ферментов в лейкоцитах или фибробластах. При проведении дифференциальной диагностики следует учитывать, что врождённый лактатацидоз и подострая некротизирующая энцефаломиопатия Лея представляют собой генетически гетерогенные клинические фенотипы и могут быть связаны с разнообразными наследственными дефектами, в частности, эти состояния могут быть следствием аутосомно-рецессивно или митохондриально наследуемого дефицита комплексов 1, 4 и 5 дыхательной цепи. Обнаружение у больных этих дефектов коренным образом меняет тактику лечения и медико-генетический прогноз.

Лечение.

Комплексное лечение детей, страдающих болезнями обмена пирувата, включает:

 - назначение витаминов и кофакторов ферментных систем, участвующих в метаболизме пировиноградной кислоты (тиамин 50-100 мг/сут, тиоктовая кислота 100-500 мг/сут, биотин 5-10 мг/сут), димефосфон 90 мг/кг в сут.

 - диетическое лечение, которое необходимо для восполнения развивающегося дефицита ацетил-КоА. Назначают кетогенную диету, обеспечивающую до 75% энергетической потребности за счёт поступления жиров, до 15% - белков и лишь до 10% - углеводов. Сведения об эффективности комплексного лечения больных с дефектами метаболизма пировиноградной кислоты противоречивы.