Классификация митохондриальных болезней.

Единой классификации митохондриальных заболеваний не существует из-за неопределённости вклада мутаций ядерного генома в их этиологию и патогенез. Существующие классификации основаны на 2 принципах: участии мутантного белка в реакциях окислительного фосфорилирования и кодируется ли мутантный белок митохондриальной или ядерной ДНК.

На основании двойственности кодирования митохондриальных белков процессов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования (ядерного и сугубо митохондриального) по этиологическому принципу выделяют 3 группы наследственных болезней.

1. Митохондриальные болезни, обусловленные генными мутациями ядерной ДНК:

- дефекты транспортных субстратов;

- дефекты субстратов утилизации;

- дефекты ферментов цикла Кребса;

- нарушение окислительного фосфорилирования;

- нарушения в дыхательной цепи; дефекты импортации белков.

2. Митохондриальные болезни, в основе которых лежат мутации митохондриальной ДНК:

- спорадические мутации;

- точковые мутации структурных генов;

- точковые мутации синтетических генов.

3. Митохондриальные болезни, связанные с нарушением межгеномных сигнальных эффектов:

- множественные делеции митохондриальной ДНК, но наследуемые по аутосомно-доминантному типу;

 -деплеции (уменьшение количества) митохондриальной ДНК, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу.

Выделяют также приобретённые митохондриальные болезни, связанные с воздействием токсинов, лекарств, старения.

К настоящему времени достаточно хорошо изучен патогенез митохондриальных болезней. В виде схемы его можно представить поэтапно следующим образом: транспорт субстратов, их окисление, цикл Кребса, функционирование дыхательной цепи, сопряжение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. Транспорт субстратов осуществляется с помощью специальных транспортных белков – транслоказ, которые переносят дикарбоновые кислоты, АТФ, АДФ, ионы кальция, глутамат и др. Основные субстраты митохондрий – пируват и жирные кислоты, транспорт которых обеспечивает карнитин-пальмитоил-трансфераза и карнитин.

Окисление субстратов происходит при участии ферментов пируватдегидрогеназного комплекса, состоящего из 3 ферментов: пируватдегидрогеназы, липоат-ацетилтрансферазы  и липоамид-дегидрогеназы с образованием ацетил-КоА, который включается в цикл Кребса. Утилизация жирных кислот происходит поэтапно в процессе бета-окисления. В ходе этих реакций образующиеся электроны переносятся в дыхательную цепь митохондрий. Полное разложение пирувата осуществляется в цикле Кребса, в результате которого образуются молекулы NAD и FAD, передающие свои электроны в дыхательную цепь. Последнюю образуют 5 мультиферментных комплексов, 4 из которых осуществляют транспорт электронов, а пятый катализирует синтез АТФ. Комплекс дыхательной цепи находится под двойным контролем ядерного и митохондриального геномов.

С позиций патогенеза можно выделить 3 основные группы митохондриальных заболеваний:

- болезни процессов окислительного фосфорилирования.

- болезни бета-окисления жирных кислот.

- дефекты метаболизма пирувата и цикла Кребса.

С точки зрения ведущего биохимического дефекта митохондриальные болезни подразделяются на следующие группы:

1. Дефекты транспорта субстратов.

- дефицит монокарбокситранслоказы.

- нарушение транспорта карнитин-ацилкарнитина (первичная мышечная недостаточность карнитина, системная недостаточность карнитина, смешанные формы дефицита карнитина, вторичная карнитиновая недостаточность, недостаточность карнитпальмитоилтрансферазы 1 и 2, комбинированная недостаточность карнитина и карнитин-пальмитоилтрансферазы).

2. Дефекты утилизации субстратов.

- Дефекты окисления пирувата:

- недостаточность пируватдекарбоксилазы;

- недостаточность дигидролипоилтрансацетилазы;

- недостаточность дигидролипоилдегидрогеназы;

- недостаточность пируватдегидрогеназы;

- недостаточность пируваткарбоксилазы;

- недостаточность карнитин-ацетилтрансферазы.

3. Дефекты метаболизма свободных жирных кислот: дефекты бета-окисления жирных кислот.

4. Дефекты дыхательной цепи.

- дефекты NADH: KoQ-редуктазного комплекса (с нормальным уровнем карнитина и с карнитиновой недостаточностью).

- дефекты KoQ цитохром Ь, cl-редуктазного комплекса (недостаточность KoQ-10, недостаточность Fe-S-протеинов, недостаточность цитохрома M, комбинированная недостаточность цитохромов b и cl).

- недостаточность цитохрома а, а3.

- недостаточность цитохрома а, а3 и b.

5. Дефекты накопления и передачи энергии.

- нарушения окислительного фосфорилирования с гиперметаболизмом (болезнь Люфта).

- нарушения окислительного фосфорилирования без гиперметаболизма.

- недостаточность митохондриальной АТФазы.

- недостаточность адениннуклеотидтранслоказы.

В зависимости от типа мутаций митохондриальные болезни разделяют на 4 группы:

1. Болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий. К ним относятся пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает двусторонняя потеря зрения. Выраженность клинических признаков у больных этими заболеваниями коррелирует с количеством мутантной мтДНК, которое у разных больных может варьировать от 5 до 100% всей мтДНК;

2. Болезни, вызванные мутациями в генах тРНК, приводящими к многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;

3. Болезни, вызванные делениями и дупликациями участков митохондриалъных генов. У человека описано тяжелое заболевание молодого и среднего возраста — отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов. Заболевание носит семейный характер. В ряде случаев предполагается Х-сцепленное наследование, что позволяет думать о существовании ядерного гена, мутация которого вызывает делению до 50% мтДНК кардиоцитов;

4. Болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является следствием определенных мутаций. К данной группе относятся летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза, при которых число копий мтДНК снижается до 1—2% от нормы. Снижение содержания мтДНК в клетках различных органов приводит к развитию миопатий, нефропатий, печеночной недостаточности и т.д. вследствие ослабления синтеза белков, кодируемых мтДНК.

В настоящее время принята классификация по этиологическому принципу с выделением в каждой группе нескольких подгрупп заболеваний. Она наиболее обоснованна.

Некоторые митохондриальные болезни.

Синдром Пирсона.

Синдром Пирсона впервые описал Н.А. Pearson в 1979 году. В основе его лежат крупные делеции в митохондриальной ДНК, однако они локализованы преимущественно в митохондриях клеток костного мозга. В большинстве синдром Пирсона встречается спорадически.

Симптомы.

 Заболевание дебютирует в первые дни и месяцы жизни ребёнка. При этом развиваются тяжёлая злокачественная сидеробластная анемия, иногда панцитопения (угнетение всех ростков костного мозга) и инсулинозависимый сахарный диабет, что связано с фиброзом поджелудочной железы. Ребёнок вял, сонлив, бледен. Характерны: диарея, плохая прибавка в весе. Большинство больных погибают в первые 2 года жизни. Однако у тех лиц, которые выжили благодаря частым и интенсивным гемотрансфузиям, спустя несколько лет развивается клиническая картина, напоминающая синдром Кернса-Сейра. Это происходит в результате увеличения содержания мутантной ДНК в мышечных и нервных клетках больного.

Синдром MERRF.

Синдром MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged-Red Fibers, миоклонус-эпилепсия, «рваные» красные волокна) впервые описан в 1980 году. В последующем заболевание выделили в самостоятельную нозологию.

Причины и патогенез синдрома MERRF.

Синдром обусловлен точковыми мутациями в гене лизиновой тРНК в локусе 8344 и 8356. В результате мутации 8344 снижается аминоацилирование тРНК до 35-50%, уменьшается её содержание и происходит преждевременное завершение трансляции на митохондриальных рибосомах. Эта мутация неспецифичная, её могут определить при других формах поражения нервной системы (например, при миоклонус-миопатии с липомами).

Симптомы .

 Заболевание отличается выраженным клиническим полиморфизмом, включая семейный, и носит прогрессирующий характер. Возраст манифестации значительно варьирует от 3 до 65 лет. Заболевание начинается с повышенной утомляемости при физической нагрузке, появления болей в икроножных мышцах, снижения процессов запоминания и внимания. В развёрнутой стадии развивается миоклонус-эпилепсия, в том числе атаксия и деменция. Миоклонус наблюдают в 85% случаев. Он проявляется в виде двусторонних подёргиваний, количество которых довольно вариабельно. Эпилептический миоклонус часто коррелирует с данными ЭЭГ и ЭМГ. Далее присоединяются атаксия и деменция. Шаткость походки и нарушение выполнения координаторных проб также отличаются широкой вариабельностью. Последовательность появления клинических симптомов при синдроме MERRF может меняться. Судороги наблюдают почти у 70% больных, они часто носят тонико-клонический характер, но могут развиваться парциальные эпилептические пароксизмы. Нейросенсорная тугоухость встречается у 50% больных. Она обусловлена поражением периферического отдела слухового анализатора. Миопатический синдром выражен незначительно. В меньшей степени могут развиваться другие изменения: лактатацидоз (23%), атрофия зрительных нервов (22%), сенсорные нарушения, периферические нейропатии, снижение сухожильных рефлексов, очаговые неврологические симптомы и др. Ряд авторов указывают на ключевые диагностические признаки: миоклонус-эпилепсию, атаксию, деменцию в сочетании с нейросенсорной глухотой, нарушением глубокой чувствительности и атрофией зрительных нервов.

Тяжесть заболевания и степень прогрессирования отличаются разнообразием даже в пределах одной семьи.

Диагностика синдрома MERRF основана на данных лабораторных исследований (выраженный лактатацидоз в крови, повышение уровней лактата и пирувата в ликворе, снижение активности митохондриальных ферментов в биоптатах мышц), ЭЭГ (дезорганизация базовой активности, генерализованные «полиспайк-волны», диффузные медленные волны по всем отведениям и другие), результатах МРТ головного мозга (диффузная атрофия мозга, изменения белого вещества, иногда кальцификация базальных ганглиев). При исследовании биоптатов мышц выявляют типичные «рваные красные волокна.

Основные критерии синдрома MERRF:

 - митохондриальный тип наследования;

 - широкий возрастной диапазон манифестации болезни (3-65 лет);

 - сочетание симптомов миоклонуса, атаксии, деменции и нейросенсорной глухоты, атрофии зрительного нерва и нарушений глубокой чувствительности;

 - прогрессирующее течение заболевания;

 - лактатацидоз;

 - характерные ЭЭГ-изменения (комплексы «полиспайк-волна»);

 - характерные морфологические изменения мышц (в биоптатах скелетных мышц выявляются «рваные» красные волокна).

Дифференциальную диагностику проводят с эпилептическими синдромами, сопровождающимися миоклониями, а также другими митохондриальными болезнями, при которых встречаются отдельные симптомы, входящие в синдром MERRF.

Лечение синдрома MERRF направлено на коррекцию нарушений энергетического обмена, уменьшение степени лактатацидоза, предупреждение повреждений мембран митохондрий свободными радикалами кислорода. С этой целью назначают рибофлавин, никотинамид, цитохром  С, коэнзим  Q-10, противосудорожные препараты (производные вальпроевой кислоты, клоназепам и др.).