Синдром множественных делеций митохондриальной ДНК.

Синдром множественных делеций митохондриальной ДНК наследуется по законам Менделя, чаще по аутосомно-доминантному типу.

Причины и патогенез синдрома множественных делеций митохондриальной ДНК наследуются по законам Менделя, чаще по аутосомно-доминантному типу. Для данного заболевания характерно наличие множества делеций нескольких участков мтДНК, приводящих к нарушению структуры и функции ряда митохондриальных генов. Механизм возникновения этих нарушений до конца неясен. Предполагают, что в основе лежат мутации в ядерных регуляторных генах, контролирующих репликацию мтДНК. Мутации в них могут либо облегчить процесс возникновения перестройки мтДНК, либо снижать активность факторов, распознающих или элиминирующих спонтанно возникшие перестройки ДНК. К настоящему времени  картировано 3 таких гена, расположенных на хромосомах 10q 23.3-24, Зр14.1-21 или 4q35. Однако пока идентифицирован один ген, который кодирует фермент аденинуклеотидтранслоказу 1, дефицит которой приводит к нарушению обмена аденина и процессов репликации.

Симптомы синдрома множественных делеций митохондриальной ДНК наследуются по законам Менделя, чаще по аутосомно-доминантному типу. Заболевание отличается выраженным клиническим полиморфизмом, возникает чаще на 2-3-м десятилетиях жизни. Характеризуется вовлечением в патологический процесс различных систем: нервной, эндокринной, мышечной, зрительной и др. Наиболее часто при этой патологии наблюдают наружную офтальмоплегию (нарушение нормальных движений глазных яблок), генерализованную миопатию, периферическую полинейропатию, поражение слуховых и зрительных нервов, снижение роста и гипопаратиреоз.

В лабораторных исследованиях обнаруживают лактатацидоз и феномен RRF в биоптатах мышечной ткани.

Синдром Вольфрама.

Синдром Вольфрама (синдром DIDMOAD – Diabetes Insipidus, Diabetes Mettitus, Optic Atrophy, Deafness, OMIM 598500) описан впервые D.J. Wolfram и Н.Р. WagenerB 1938 г. как сочетание ювенильного сахарного диабета и оптической атрофии, которое в последующем было дополнено несахарным диабетом и тугоухостью. К настоящему времени описано около 200 случаев данного заболевания.

Синдром отличается генетической гетерогенностью. Наследуется аутосомно-рецессивно. Ген локализован на хромосоме 4р. Патология связана с нарушением коммуникации ядерного и митохондриального геномов. В мышцах и лимфоцитах 60% больных имеют точковые мутации мтДНК, которые встречаются при нейро-оптической атрофии Лебера. Иногда синдром связан с наличием крупной митохондриальной делеции.

Симптомы.

Заболевание развивается в раннем детском возрасте (1-8 лет). Начинается оно с появления симптомов сахарного диабета. При этом формируется ювенильный (неаутоиммунный) сахарный диабет в сочетании с атрофией зрительных нервов. В последующем развивается несахарный диабет центрального генеза (дефицит вазопрессина, наблюдается у 70% больных) и тугоухость (у 60%), которая присоединяется после 10-летнего возраста. Вначале происходит снижение слуха на высоких частотах. Заболевание носит прогрессирующий характер.

У половины больных присоединяется неврологическая симптоматика: миоклонус, судороги, атаксия, дизартрия, нистагм. Иногда развиваются аносмия, инсульты, пигментный ретинит, анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

При УЗИ почек у 50% выявляют аномалии мочевой системы (гидронефроз, дилатацию мочеточников). По данным МРТ обнаруживают атрофию ствола мозга и мозжечка. Нередко отмечают изменения ЭЭГ и электроретинограммы. При морфологическом исследовании биоптатов мышц феномен RRF часто не определяют. Характерно снижение уровня глутаматдегидрогеназы. Уровень активности ферментов дыхательной цепи в пределах нормы.

Синдром MELAS.

Синдром MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes, митохондриальная энцефалопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды) – заболевание, обусловленное точковыми мутациями в митохондриальной ДНК.

Симптомы.

 Возраст, в котором манифестирует заболевание, широко варьирует от младенческого до взрослого, однако чаще всего первые симптомы появляются в периоде от 5 до 15 лет. Начало болезни часто характеризуется инсультоподобными эпизодами, злокачественными мигренями или задержкой психомоторного развития. Инсульты локализуются чаще в височной, теменной или затылочной областях головного мозга, сопровождаются гемипарезом и имеют тенденцию к быстрому восстановлению. Они обусловлены митохондриальной ангиопатией, характеризующейся избыточной пролиферацией митохондрий в стенках артериол и капилляров сосудов мозга. По мере прогрессирования болезни, на фоне повторных инсультов нарастает неврологическая симптоматика. Присоединяются мышечная слабость, судороги, миоклонии, атаксия и нейросенсорная тугоухость. Иногда развиваются эндокринные расстройства (сахарный диабет, гипофизарный нанизм).

Обследование включает проведение биохимических, морфологических и молекулярно-генетических исследований. Наиболее частая мутация – замена А на G в 3243-м положении. В результате инактивируется транскрипционный терминатор, заключённый внутри гена тРНК. Следовательно, в результате однонуклеотидной замены наступает изменение транскрипционного соотношения рРНК и мРНК и снижение эффективности трансляции. На втором месте по частоте стоит мутация Т на С в 3271-м положении мтДНК, приводящая к развитию синдрома MELAS.

Синдром Кернса-Сейра.

Синдром Кернса-Сейра – это заболевание впервые описано в 1958 г. Большинство случаев обусловлено крупными делециями мтДНК протяжённостью 2-10 тыс. п.н. Наиболее распространена делеция протяжённостью 4977 п.н. Крайне редко встречаются дупликации или точковые мутации.

Большинство случаев синдрома Кернса-Сейра – спорадические, что можно объяснить высокой скоростью мутирования митохондриального генома. Предполагают, что делеции наиболее часто возникают в митохондриях соматических клеток в период раннего эмбрионального развития. Почти в 50% случаев больные имеют наряду с этой мутацией дупликацию D-петли, унаследованную от матери. Аномально слившиеся в результате делеции гены могут транскрибироваться, но не способны к трансляции и, следовательно, развивается дефицит кодируемых белков.

Симптомы.

Заболевание манифестирует в возрасте 4-20 лет и включает триаду симптомов:

 - офтальмоплегию с птозом верхнего века и ограничением движений глазных яблок;

 - прогрессирующую слабость мышц проксимальных отделов конечностей;

 - пигментную дегенерацию сетчатки.

По мере прогрессирования синдрома Кернса-Сейра присоединяются другие симптомы: поражения сердца (нарушение ритма, атриовентрикулярная блокада, расширение полости желудочков), органа слуха (нейросенсорная глухота), органа зрения (атрофия зрительного нерва), снижается интеллект. Больные умирают от сердечнососудистой недостаточности спустя 10-20 лет после начала заболевания. При лабораторном исследовании выявляют: лактатацидоз и повышение 3-гидроксибутирата в крови; при морфологическом исследовании биоптатов мышечной ткани обнаруживают феномен RRF («рваные» мышечные волокна). Диагноз уточняют при молекулярно-генетическом исследовании и выявлении крупной делеции в мтДНК. Однако при анализе полученных данных необходимо принимать во внимание существование гетероплазмии, в клетках периферической крови содержится лишь около 5% мутантной ДНК. Большую информацию можно получить при молекулярно-генетическом анализе биоптатов мышц, в которых содержится до 70% мутантной ДНК митохондрий.

Синдром NARP.

Синдром NARP (Neurogenic weakness, Ataxia, Retinitis Pigmentosa, синдром нейропатии, атаксии, пигментного ретинита) впервые описан в 1990 г. Наследуется по материнскому типу.

Причины и патогенез.

В основе заболевания лежит точковая мутация в локусе 8993 мтДНК, относящаяся к классу мисценс-мутаций, когда происходит замена лейцина на аргинин в субъединице шестой митохондриальной АТФазы. Часто выявляют корреляцию между тяжестью клинических проявлений болезни и количеством аномальных мтДНК (уровнем гетероплазмии).

Симптомы.

Клинические проявления включают основные симптомы: нейропатию, атаксию, пигментный ретинит. Часто у детей наблюдают задержку нервно-психического развития, спастичность, прогрессирующую деменцию. Однако время манифестации заболевания значительно варьирует (ранний и поздний дебют). Тяжесть колеблется от злокачественных до доброкачественных форм. Течение прогрессирующее.

По данным лабораторных исследований нередко обнаруживают лактатацидоз, однако его может и не быть. При морфологическом исследовании мышц иногда встречается феномен «рваных» красных волокон.

Дифференциальную диагностику проводят с состояниями, сопровождающимися атаксией и пигментным ретинитом (оливопонтоцеребеллярные дегенерации, болезнь Рефсума, абеталипопротеинемия).