Классификация мутаций по Мушинскому.

1. Основа классификации – уровень организации жизни, на котором можно наблюдать мутацию.

2. Молекулярный уровень. Генные мутации.

3. Клеточный уровень: хромосомные и геномные мутации.

4. Организменный уровень:

Морфологические (основы физиологического строения);

Биохимические (активность ферментов);

Физиологические (функционирование всех систем организма);

Иммунологические;

5. Тканевой уровень: соматические и генеративные мутации.

6. Популяционный уровень: вредные, нейтральные, полезные.

По причине возникновения: спонтанные и индуцированные.

Классификации мутаций с позиций изменения структуры генотипа.

Генные мутации – изменения в структуре гена. Приводят к молекулярным заболеваниям, связанным с нарушениями обмена веществ.

Мутации замены.

· Миссенс – замена одного смыслового кодона на другой. Результат – замена в белке одной аминокислоты на другую.

Пример: серповидно-клеточная анемия. Замена в шестом положении глутаминовой кислоты на валин.

· Нонсенс – замена смыслового кодона на нонсенс-кодон. Прекращается синтез белка. Пример: миопатия Дюшена.

· Самиссенс – замена смыслового кодона на другой смысловой кодон без замены аминокислот в белке. Фенотипически не выражается.

Виды самиссенса.

Механизмы замены: транзиция, пуриновые заменяются на пиримидиновые; трансверзия;

2 вид мутаций: Сдвиг рамки считывания, сопровождается выпадение, удвоение, и вставка одного или более нуклеотидов в цепочке ДНК. Рамка считывания включает инициатор, структурный ген и терминатор. В рез-те таких мутаций образуются белки с новыми свойствами, деградируют.

3 тип: точковые мутации, затрагивают только 1 нуклеотид в структуре гена.

Все генные мутации приводят к наследственной патологии типа молекулярных и генных болезней.

Генные болезни: до 4000.

Ферментопатия – снижение активности или нарушение работы фермента. Механизм ферментопатий:

Субстрат – промежуточный продукт – промежуточный продукт – конечный продукт  - побочный продукт.

Пример: фенилкетонурия (1934 год, Феллин) – нарушение аминокислотного обмена

Фенилаланин – (фенилаланин гидроксилаза)Е₁ тирозин – (тирозиназа) Е₂ меланин

Накопление фенилаланина – ФПВ, ФМК, ФУК, побочные продукты.

Галактоземия – заболевании углеводного обмена (1908, А. Реусс)

Лактоза молока – галактоза – галактозо-1-фосфат, его накопление

Геномные мутации.

Происходят на клеточном уровне, связаны с изменением числа хромосом.

Полиплоидия – увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному - 3n, 4n, 5n.

Аллоплоидия возникает на основе межвидовой гибридизации.

Автополиплоидия – увеличение набора хромосом одного вида.

Среди растений – используется в селекции. Среди животных – у некоторых видов ракообразных, рыб, гермафродитов, партеногенетических организмов. У человека несовместим с жизнью.

Полиспермия – одна из причин полиплоидии у человека.

Анеуплоидия – изменение числа хромосом, не кратное гаплоидному (2n-1; 2n+1; 2n-2; 2n+2; 2n-1-1; 2n+1+1)

Гаплоидия – уменьшение числа хромосом до гаплоидного набара; у животных и человека не встричается, у растений приводит к стерильности и сокращению продолжительности жизни.

Синдром Шерешвского-Тернера (1925), кариотип – 45, Х, моносомия; низкий рост, широкая грудная клетка; шейные крыловидные складки, первичная аменорея, половой инфантилизм.

Синдром Клайнфельтера, кариотип – 47 ХХУ

Трисомия – высокий рост, евнухоидизм, гинекомастия, бесплодие, гипогонадизм, недоразвитие половых органов.

Синдром трипло-Х

Трисомия по Х хромосоме. Высокий рост, диспропорции телосложения, вторичная аменорея, деформация лучезапястных суставов, вторичная аминорея, 10-15% пациентов – проявление психозов и шизофрении, сохраняется плодовитость.

Синдром Патау. Кариотип: 47,ХХ,+13 47,ХУ,+13

Трисомия по группе Д, уменьшение головного мозга, расщелина твердого и мягкого неба, олигофрения, полидактилия, подвижность суставов, грубые пороки развития внутренних органов. Умирают в первые месяцы жизни.

Синдром Эдвардса, трисомия по группе Е, 47,ХХ,+17  47,ХУ,+17

Рот треугольной формы в связи с недоразвитием подбородка, сильновыступающий затылок, низко посаженные ушные арковины, флексорная аномалия пальцев.

Синдром Дауна – 1:550 новорожденных

47, ХХ, +21, 47,ХУ, +21

Трисомия по 21 паре хромосом

Монголоидный разрез глаз, эпикантус, плоская переносица, плоский затылок, складчатый язык, грубые ВПР внутренних органов, но не всегда. Часты инфекционные заболевания, умственная отсталость.

Хромосомные аберрации – связаны с изменением структуры хромосом, бывают внутрихромосомные и межхромосомные.

Причина геномных мутаций – нарушение процесса мейоза расхождения хромосом в анафазе деления.

Хромосомные перестройки происходят в результате разрыва хромосом либо нарушения процессов кроссинговера.

Внутрихромосомные:

1. Делеции – потеря участка хромосомы, обуславливают у человека синдромы частичных моносомий;

Пример:

синдром кошачьего крика – делеция кроткого плеча пятой хромосомы, сопровождается микроцефалией (уменьшенный объем головного мозга), умственное физическое недоразвитие и специфический плач в связи с нарушением развития гортани, врожденные пороки развития сердечнососудистой системы и костно-мышечной системы, продолжительность жизни сокращена до 14 лет);

синдром Орбелли – делеция длинного плеча тринадцатой хромосомы – продолжительность жизни до года, грубые пороки развития всех систем организма.

Мутация гена CCR5 – делеция этого гена, отвечающего за выработку рецепторов ВИЧ-инфекции, люди с этой мутацией невосприимчивы к СПИДу.

2. Дупликации– удвоение участка хромосомы, вызывают синдромы частичных трисомий.

Пример:

 синдром Реторе: дупликация короткого плеча 9 хромосомы, прогноз для жизни благоприятный, описаны случаи, когда люди доживали до преклонного возраста.

3. Инверсии – поворот участка хромосомы на 180 градусов и встраивание её в это же место хромосомы.

Чаще всего инверсии являются причиной онкопаталогий и нарушений процессов гаметогенеза.

Парацентрические и перицентрические в зависимости от того, затрагивает инверсия центромеру или нет.

Инсерции или транспозиции – участок хромосомы отрывается и переносится на другое место этой же самой хромосомы (Сахарный диабет).

Межхромосомные перестройки.

Между двумя негомологичными хромосомами. Различают:

· Реципрокные – происходит взаимный обмен участками между двумя хромосомами;

· Нереципрокные – одна хромосома теряет участок, который получает другая.

По фенотипическому проявлению транслокации делятся на:

Сбалансированные (у носителей таких мутаций фенотипически она не проявляется, но в потомстве приводит к нарушению баланса генов);

Несбалансированные (проявляются в фенотипе сразу).

Робетсоновские транслокации (редкие) – могут возникать между гомологичными и негомологичными хромосомами, но только акроцентрическими. Две акроцентрические хромосомы теряют короткие плечи и объединяются в одну метацентрическую.

Хромосомные мутации в соматических клетках в постнатальном онтогенезе могут оказаться для организма нейтральными, привести к гибели клеток и изменить их функцию. Частота составляет 2% и является причиной лучевой болезни и онкопаталогий.

№7.