СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКУЮ ИННЕРВАЦИЮ ОРГАНОВ

АДРЕНОПОЗИТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Это вещества, вызывающие эффекты свойственные адренергическим нервам, усиливая их влияние на исполнительные органы (непрямые адреномиметики) или активируя синаптические и внесинаптические адренорецепторы (прямые адреномиметики).

Непрямые адреномиметики

Ephedrini hydrochloridum Применяют в таблетках по 0,025 (2-3 раза в день), 5 % раствор в амулах по 1 мл (п/к, в/м при необходимости), капли для носа (2-3 % раствор).

Механизм действия: переносится транслоказой пресинаптических мембран внутрь варикозных расширений адренергических аксонов и вытесняет норадреналин преимущественно из вневезикулярных депо. Вытесненный медиатор выходит по градиенту концентрации за пределы варикоз; попадая в синаптические щели, активирует адренорецепторы постсинаптических мембран. Повторное и достаточно частое применение эфедрина сопровождается истощением запасов медиатора и тахифилаксией, что ограничивает длительное и частое применение этого средства.

Эффекты: Повышение функциональной активности симпатических нервов сопровождается повышением АД в результате сужения сосудов и усиления работы сердца. Мидриаз (без повышения внутриглазного давления и нарушения аккомодации), расширение бронхов. На метаболизм углеводов и жиров существенного влияния не оказывает. Проникая через ГЭБ и облегчая функционирование адренергических синапсов мозга, оказывает возбуждающее действие на ЦНС.

Эфедрин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, но действие развивается сравнительно медленно даже при внутривенном введении. Эфедрин не разрушается КОМТ и МАО и вызываемые им эффекты продолжаются 4-5 часов. Ввиду этого эфедрин используется не столько для купирования, сколько для профилактики и лечения патологических состояний и процессов.

Показания:

1) Носовые кровотечения, риниты (при местном применении эфедрин, суживая артериолы слизистой носа, уменьшает кровенаполнение капилляров и образование экссудата).

2) Бронхоспастические состояния, в частности бронхиальная астма, другие аллергические реакции немедленного типа.

3) Профилактика возможного коллапса, например при спинномозговой анестезии.

4) Брадиаритмии.

Прямые адреномиметики

В зависимости от химической структуры адреномиметики прямого действия активируют только или преимущественно альфа-АР, либо бета-АР, либо оба их типа. Поскольку в клетках разных органов преобладают или присутствуют адренорецепторы разного типа разновидности адреномиметиков вызывают не совпадающие эффекты и применяются по разным показаниям.

Альфа-адреномиметики

Средства:

Noradrenalini hydrotartras (Norepinephrini hydrotartras)

Mesatonum (Phenylephrini hydrochloridum) Применяют 1 % раствор в ампулах по 1 мл (п/к, в/м или в/в при необходимости), экстемпоральные растворы (1 % в качестве глазных капель, 0,5 % – капли для носа).

Naphthyzinum (Naphazolini nitras)

Механизм: непосредственно взаимодействуют с альфа-АР и активируют их. Норадреналин одинаково действует на все разновидности альфа-адренорецепторов и значительно слабее на бета, тогда как мезатон действует в основном на альфа₁, а нафтизин – на альфа₂-адренорецепторы.

Эффекты:

1) Активация альфа-АР миоцитов сосудов вызывает сужение артериол и венул, повышение общего периферического сопротивление (ОПС) и повышение системного АД. Происходит "централизация кровообращения".

2) Вызывают сокращение трабекул селезенки, вследствие чего депонированные в селезенке форменные элементы крови поступают в общий кровоток.

3) Активируя альфа₁-АР миокардиоцитов желудочков сердца мезатон и норадреналин увеличивают силу их сокращений. Частота сокращений сердца при этом обычно снижается. Брадикардия обусловлена повышением САД, возбуждением барорецепторов дуги аорты и рефлекторным повышением тонуса центров блуждающего нерва (аорто-кардиальный рефлекс).

4) Вызывая сокращение радиальной мышцы радужки мезатон (при инстилляции в конъюнктивальный мешок глаза и системном введении) и норадреналин (при системном введении) расширяют зрачок без повышения внутриглазного давления.

5) Усиливают сокращения беременной матки.

6) Понижают тонус и перистальтику желудка и кишечника, повышают тонус сфинктеров.

Норадреналин не эффективен при пероральном приеме. При подкожном и внутримышечном введении его всасывание затруднено местным сужением сосудов. Поэтому норадреналин всегда (мезатон предпочтительно) вводят внутривенно. После одномоментного внутривенного введения действие норадреналина продолжается не более 5 мин, поскольку он быстро подвергается захвату терминалями адренергических аксонов и инактивируется КОМТ. Мезатон и нафтизин быстро инактивируются в печени; продолжительность их действия 1,5-2 часа.

Показания:

1) Купирование острой сосудистой недостаточности (мезатон, норадреналин)

2) Профилактика острой сосудистой недостаточности, например, при в/в введении новокаинамида (мезатон)

3) Местно при носовых кровотечениях и ринитах (нафтизин, мезатон)

При различных видах шока (геморрагическом, травматическом) применение альфа-адреномиметиков противопоказано из-за ухудшения микроциркуляции в тканях и органах (в т.ч. почках). Норадреналин может применяться при острой сердечно-сосудистой недостаточности, т.е. когда уменьшение силы сердечных сокращений сочетается с низким диастолическим давлением, т.е. уменьшением тонуса сосудов.

Бета-адреномиметики

Средства:

Isadrinum (Isoprenalini sulfas)

Fenoterolum Применяют ингаляционно в аэрозолях (при необходимости или 2-5 раз в день), в акушерской практике в таблетках и свечах по 0,005.

Salbutamolum

Dobutaminum

Механизм действия: непосредственно взаимодействуют с бета-АР и активируют их. Изадрин неизбирательно активирует все виды бета-АР, тогда как фенотерол и сальбутамол действуют преимущественно на бета₂, а добутамин – на бета₁-адренорецепторы.

b₁ эффекты адреномиметиков:

Повышение силы сердечных сокращений, увеличение частоты (добутамин действует слабо), повышение потребности миокарда в кислороде, возрастание минутного объема кровотока, ускорение атрио-вентрикулярной проводимости.

b₂ эффекты адреномиметиков:

Расширение бронхов, расширение сосудов скелетных мышц, снижение ОПС и АД, подавление ритмических сокращений беременной матки

Продолжительность действия сальбутамола, фенотерола может достигать 6-7 часов. При ингаляционном и инъекционных способах введения они быстро всасываются, их эффекты развиваются в течение 3-10 мин. При приеме внутрь бета-адреномиметики поступают в общий кровоток не полностью, поскольку легко инактивируются МАО печени. Изадрин достаточно быстро инактивируется КОМТ. Поэтому продолжительность его действия не превышает 40 мин. Действие добутамина еще короче.

Показания:

1) Профилактика и купирование приступов при бронхиальной астме

2) Угроза позднего аборта и преждевременных родов

3) Атриовентрикулярная блокада и профилактика приступов Морганьи-Адамса-Стокса.

4) Кардиостимулирующее действие бета-адреномиметиков иногда используется при острой сердечной недостаточности, наблюдаемой при шоках. Однако при кардиогенном шоке, в основе которого лежит ишемия миокарда, способность бета-миметиков резко увеличивать потребность сердца в кислороде усугубляет ишемию и является крайне нежелательной.

Смешанные адреномиметики

Adrenalini hydrochloridum (Epinephrini hydrochloridum). Применяют в 0,1 % растворе в ампулах по 1 мл (п/к, в/м или в/в при необходимости) и флаконах по 10 мл местно.

Механизм действия: прямо активирует и альфа- и бета-АР.

Эффекты:

Вызывает эффекты свойственные как альфа (сужение сосудов, повышение АД, сокращение селезенки, мидриаз и т.д.), так и бета-адреномиметикам (усиление силы, частоты сердечных сокращений и МОК, расширение бронхов, сосудов скелетных мышц и т.п.). Снижает внутриглазное давление. Оказывает выраженное влияние на обмен углеводов и жиров. Усиливает гликогенолиз в печени, выход глюкозы в кровь и вызывает гипергликемию. Угнетает инкрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы (альфа₂-эффект), что тоже ведет к гипергликемии. В скелетных мышцах усиление гликогенолиза сопровождается образованием молочной кислоты и лактацидемией (бета₂-эффект). В сердце через посредство бета₁, а в клетках жировой ткани посредством активации бета₃-АР адреналин стимулирует липолиз, в результате чего в крови возрастает содержание свободных жирных кислот.

Действие адреналина при п/к введении в дозе 1 мг (взрослому) продолжается до 15 минут; более продолжительны (до 30 мин и более) метаболические эффекты.

Показания к применению:

1) Наружное кровотечение

2) Пролонгация инфильтрационной анестезии

3) Купирование бронхоспазма

4) Аллергические реакции немедленного типа (анафилактический шок, отек Квинке и т.п.)

5) Гипогликемическая кома

6) Асистолия

Dofamini hydrochloridum

Механизм действия: прямо активирует периферические дофаминовые (Д₁) и адренорецепторы (Д₁>альфа₁-АР>бета₁-АР). Адренорецепторы могут активироваться и косвенно вследствие высвобождения НА из варикоз адренергических нейронов (при введении дофамина в больших дозах). Дофаминовые рецепторы имеются в нервных клетках мозга, постсинаптических мембранах гладкомышечных клеток мезентериальных и почечных сосудов, в гладких мышцах сфинктеров желудочно-кишечного тракта.

Эффекты:

Дофамин не всасывается из ЖКТ, при инъекционном введении быстро инактивируется КОМТ и МАО (в печени), поэтому вводится исключительно в/в, обычно капельно. Не проникает через ГЭБ и поэтому при в/в введении не влияет на ЦНС. При капельном введении со скоростью 2-5 мкг/кг/ мин дофамин расширяет сосуды сердца, почек, кишечника, брыжейки, улучшая кровообращение в этих органах; снижает ОПС и постнагрузку на миокард. Через альфа₁-АР желудочков сердца повышает его сократительную способность, увеличивает ударный объем и МОК, не изменяя частоты сокращений и потребности миокарда в кислороде. Повышает систолическое артериальное давление.

Применяется при:

1) Шоках (кардиогенном, септическом, ожоговом, травматическом)

2) Острой сердечной недостаточности, возникающей при хирургических вмешательствах на сердце.

При в/в капельном введении со скоростью 5-15 мкг/кг/мин дофамин активирует и бета₁-АР сердца и увеличивает частоту сердечных сокращений, а также повышает ОПС.

АДРЕНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Это вещества, которые подавляют функцию адренергических нейронов (симпатолитики)или устраняют их влияние на исполнительные органы, блокируя адренорецепторы (адреноблокаторы).

Симпатолитики

Это вещества, уменьшающие влияние симпатических нервов в результате уменьшения высвобождения медиатора.

Средства:

Reserpinum Применяют в таблетках по 0,0001 и 0,00025 (2-3 раза в день).

Octadinum

Механизм действия: вызывают опустошение депо медиатора, делая невозможным его импульсное высвобождение аксонными терминалями. Липофильный резерпин диффундирует внутрь терминали и ингибирует систему транспорта дофамина и норадреналина в мембране синаптических везикул, нарушает синтез и редепонирование медиатора. Октадин, занимая транспортную систему в пресинаптической мембране, ухудшает обратный захват норадреналина, уменьшает содержание норадреналина в везикулах.

Эффекты:

1. Уменьшая симпатические влияния на исполнительные органы, симпатолитики вызывают

а) снижение САД, обусловлено прежде всего расширением артериальных сосудов и уменьшением ОПС, но также понижением силы и частоты сердечных сокращений. При передозировании может развиваться ортостатический коллапс.

б) миоз, набухание слизистых оболочек носа

в) косвенное усиление моторной и секреторной функции желудка и кишечника, что иногда сопровождается болями в животе и поносами

2. Проникая через ГЭБ резерпин угнетает ЦНС и вызывает вялость, сонливость, депрессивные состояния.

До 90 % резерпина и 50 % октадина быстро всасывается в желудочно- кишечном тракте. Особенности фармакодинамики (постепенное развитие опустошения депо) обусловливают медленное развитие вызываемых эффектов: резерпина – через 8-18 часов после приема; максимальная гипотензия развивается на 4-6 сутки; октадина– через 2-3 часа (после начальной адреномиметической фазы); максимальная гипотензия развивается на 2 - 3 сутки. После их отмены САД остается пониженным в течение 2-4 недель вследствие депонирования в жировой ткани и адренергических аксонах. Привыкание развивается медленно.

Показания:

Артериальные гипертензии, для длительного и стабильного снижения АД (иногда резерпин используют при тахисистолических формах сердечных аритмий, особенно, сопутствующих гипертиреозу).

Адреноблокаторы

Альфа-адреноблокаторы

Средства:

Phentolaminum

Prazosini hydrochloridum. Применяют в таблетках или капсулах по 0,001, 0,002 или 0,005 (2-4 раза в сутки).

Механизм действия: конкурентно блокируют альфа-АР, уменьшая влияние симпатических нервов и адреналина. Фентоламин неизбирательно блокирует обе разновидности альфа-адренорецепторов (блокада пресинаптические a₂-АР терминалей адренергических нейронов приводит к увеличению выброса медиатора и быстрому развитию толерантности). Празозин действует только на a₁-АР.

Эффекты:

1) Миоз

2) Расслабление гладких мышц венул и вен, снижение центрального венозного давления, уменьшение венозного возврата и нагрузки на сердце

3) Расслабление гладких мышц артерий и артериол, снижение общего периферического сопротивления сосудов и системного артериального (преимущественно диастолического) давления

4) Устранение спазма сфинктера мочевого пузыря.

Оба вещества быстро и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но быстро метаболизируются в печени. Время полуэлиминации празозина около 3 часов. Его эффект при внутреннем применении развивается через 3-4 часа и продолжается около 10 часов.

Показания для применения:

1) Гипертоническая болезнь

2) Для снижения постнагрузки при хронической сердечной недостаточности

3) Нарушения периферического кровотока (эндартериит, болезнь Рейно)

4) Задержка мочеиспускания у больных аденомой (гипертрофией) предстательной железы

По этим показаниям применяют исключительно празозин, фентоламин используют только при острых состояниях, не требующих систематического введения: устранение гипертонического криза или острого отека легких.

Бета-адреноблокаторы

Средства:

Anaprilinum (Propranololi hydrochloridum)

Metoprololum Применяют в таблетках по 0,05 и 0,1 (2-3 раза в день) и 1 % растворе в ампулах по 5 мл (в/в дробно, начиная с 1-2 мл или капельно, при необходимости).

Atenololum

Nebivololum

Механизм действия: Конкурентно блокируя бета-адренорецепторы, устраняют соответствующие влияния симпатических нервов и циркулирующего в крови гормона адреналина. Анаприлин неизбирательно действует на все виды бета-адренорецепторов, тогда как остальные кардиоселективны (блокируют преимущественно бета₁-адренорецепторы).

Эффекты:

1) Замедление ритма и понижение силы сердечных сокращений, снижение возбудимости и замедление внутрисердечной проводимости.

2) Уменьшение потребности сердца в кислороде; уменьшение гипоксии миокарда

3) При длительном приеме снижается поступление в кровь ренина и образование ангиотензина-II, т.е. уменьшаются ОЦК и миогенный тонус сосудов (при кратковременном приеме повышается тонус, за счет нейрогенного)

4) Понижение системного артериального давления

5) Повышение тонуса гладких мышц бронхов (особенно для неселективных)

6) Снижают фосфорилазную активность печени. Вызываемая инсулином гипогликемия усиливается и пролонгируется (одновременно подавляется мобилизация гликогена в скелетных мышцах и жирных кислот из жировых депо).

Показания:

1) Нарушения ритма сердца (синусовая и предсердная тахикардия, трепетание и мерцание предсердий, предсердная и желудочковая экстрасистолия)

2) Ишемическая болезнь сердца: стенокардия, инфаркт миокарда

3) Гипертоническая болезнь

Должны назначаться с осторожностью больным при наличии явлений сердечной недостаточности, нарушениях внутрисердечной проводимости, склонности к бронхоспазмам, нарушениям периферического кровообращения, сахарном диабете. Отмену бета-адреноблокаторов следует производить постепенно с целью предупреждения обострения заболевания.

ФАРМАКОЛОГИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА

Наркозные средства, или общие анестетики, – вещества, применяемые для наркоза. Наркоз - временный функциональный паралич ЦНС, проявляющийся утратой сознания, болевой и др. видов чувствительности, экстеро-, проприо- и некоторых интероцептивных (вегетативных) рефлексов, расслаблением скелетных мышц при сохранении функций жизненно важных центров на достаточном уровне для сохранении жизни.

В зависимости от способа введения наркозные средства подразделяют на ингаляционные и неингаляционные.