СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ ИННЕРВАЦИЮ ОРГАНОВ

ХОЛИНОПОЗИТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Это вещества, вызывающие эффекты свойственные холинергическим нервам, усиливая их влияние на иннервируемые органы и косвенно активируя холинорецепторы (антихолинэстеразные и усиливающие импульсное высвобождения ацетилхолина) или имитируя влияние медиатора холинергических нервов на клетки, т.е. прямо активируя холинорецепторы (М- и Н-холиномиметики).

Антихолинэстеразные средства (АХЭС)

Вещества, угнетающие фермент ацетилхолинэстеразу, разрушающую медиатор холинергических нервов ацетилхолин в синаптической щели, и усиливающие влияние холинергических нервов.

Средства и классификация:

Обратимого действия (4-8 часов)

Proserinum (Neostigmini methansulfas). Применяют таб. по 0,015 (по 1 табл. 3-4 раза в сутки), 0,05 % раствор в ампулах по 1 мл (п/к, в/м или в/в), глазные капли (экстемпоральный 0,5 % раствор).

Pyridostigmini bromidum

Необратимого действия (фосфорорганические соединения (ФОС) от 12 часов до нескольких суток)

Arminum

Механизм действия: Ингибируя ацетилхолинэстеразу, эти вещества препятствуют гидролизу медиатора ацетилхолина и увеличивают его концентрацию в синапсе, что усиливает степень активации холинорецепторов постсинаптической мембраны и влияние холинергических нервов.

Эффекты:

1) Усиливая влияние парасимпатических нервов на органы, увеличивают внешнесекреторные функции (в том числе потоотделение за счет усиления влияния постганглионарных холинергических симпатических нервов), повышают тонус и перистальтику гладкомышечных полых органов, угнетают функции сердца, вызывают глазные эффекты (миоз в результате сокращения круговой мышцы радужки, понижение внутриглазного давления, т.к. при сужении зрачка ткань радужки смещается к оси глаза, раскрываются углы передней камеры глаза и фонтановы пространства, что облегчает отток внутриглазной жидкости в шлемов канал и далее в венозную систему глаза, спазм аккомодации, из-за сокращения цилиарной мышцы, связанного с этим утолщения цилиарного тела, расслабления цинновых связок и увеличения кривизны хрусталика, что вызывает установку глаза на ближнюю точку ясного видения).

2) Улучшая проведение импульса в вегетативных ганглиях, повышают функции органов, получающих только симпатическую иннервацию (сосудов, матки)

3) Облегчая проведение импульсов с соматических нервов на скелетные мышцы, повышают тонус и силу сокращений последних.

Показания:

1) Повышение внутриглазного давления (глаукома — прозерин, армин)

2) Послеоперационная атония кишечника или мочевого пузыря (прозерин, пиридостигмин)

3) Слабость родовой деятельности (прозерин)

4) Повышение силы сокращений скелетных мышц при их слабости (myasthenia gravis) (прозерин).

5) Устранения эффектов антидеполяризующих курареподобных миорелаксантов (прозерин).

Средства, усиливающие импульсное высвобождение ацетилхолина

Amiridinum

Механизм действия: блокируя потенциалозависимые калиевые каналы окончаний холинергических нейронов, замедляют реполяризацию, увеличивают продолжительность ПД и пропорционально усиливают высвобождение ацетилхолина (амиридин обладает и антихолинэстеразной активностью).

Эффекты аналогичны вызываемым АХЭС. Вследствие проникновения амиридина в мозг, он используется, главным образом, при органических поражениях ЦНС, сопровождающихся нарушениями двигательных функций: невритах, парезе лицевого нерва, гемипарезе; при нарушениях памяти, деменции Альцгеймера. Может применяться для стимуляции родовой деятельности, при миастении.

ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Средства, активирующие холинорецепторы, имитирующие влияние холинергических нервов.

М-холиномиметики

Pilocarpini hydrochloridum. Применяют глазные капли (1-5 % растворы) и глазную мазь (1-2 %).

Механизм действия: Избирательно активируя М-ХР, эти вещества изменяют функцию только тех клеток, которые иннервируются постганглионарными парасимпатическими нейронами, а также потовых желез и некоторых нейронов интрамуральных ганглиев, т.е. клеток, имеющих М-ХР.

Эффекты: Увеличение внешней секреции (включая потоотделение), повышение тонуса и перистальтики гладкомышечных полых органов, угнетение функций сердца, расширение сосудов и понижение АД, глазные эффекты (миоз, понижение внутриглазного давления, спазм аккомодации).

Показания: пилокарпин применяют исключительно для лечения глаукомы.

Н-холиномиметики

Lobelini hydrochloridum

Способностью активировать Н-ХР обладают: алкалоиды табака (никотон) и лобелии одутлой (лобелин).

Их медицинское применение ограничено тем, что эти вещества вызывают многие нежелательные эффекты (слюнотечение, фасцикуляции скелетных мышц, нарушения аккомодации и др.), а также обладают двухфазным действием на Н-ХР. Они могут десенситизировать последние, переводя Н-ХР в конформацию, неспособную активироваться. Таким образом, Н-холиномиметическое действие этих веществ быстро сменяется холиноблокирующим.

       Способность Н-холиномиметиков кратковременно активировать Н-ХР клеток каротидных телец и рефлекторно возбуждать дыхательный центр позволяет использовать их (Lobеlini hydrochloridum, внутривенно) при рефлекторном угнетении дыхательного центра, сопровождающемся угнетением или прекращением дыхания. Такие нарушения функции дыхательного центра возникают при действии раздражающих веществ (аммиак, слезоточивого газа "черемуха") на слизистые оболочки верхних дыхательных путей, при утоплении.

Никотин представляет интерес для врача как широко распространенный бытовой яд, вводимый в организм обычно при курении табака.

ХОЛИНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Это вещества, ослабляющие холинергическую передачу. Делятся на М-холиноблокаторы, устраняющие влияние парасимпатических нервов, и действующие на Н-холинорецепторы: ганглиоблокаторы, устраняющие влияние всех вегетативных нервов, и миорелаксанты (курареподобные средства), устраняющие влияние соматических нервов.

М-холиноблокаторы

Средства и классификация:

Алкалоиды растений

Atropini sulfas Применяют 0,1 % раствор в ампулах по 1 мл (п/к, в/м, в/в при необходимости или 2-3 раза в день), глазные капли (экстемпоральный 1 % раствор).

Platyphyllini hydrotartras Применяют 0,2 % раствор в ампулах по 1 мл (п/к, в/м, в/в при необходимости или 2-3 раза в день), таблетки по 0,005, глазные капли (экстемпоральный 1-2 % раствор).

Scopolamini hydrobromidum

Синтетические средства

Methacinum

Ipratropii bromidum

Pyrenzepinum

Механизм действия: конкурентно блокируя М-холинорецепторы, препятствуют их взаимодействию с АХ и устраняют влияние парасимпатических нервов на органы.

Эффекты: Уменьшают внешнесекреторные функции (снижение потоотделения может сопровождаться повышением температуры тела), понижают тонус и перистальтику гладкомышечных полых органов, повышают функции сердца, вызывают глазные эффекты (мидриаз, повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации).

М-холиноблокаторы, проникающие через ГЭБ, блокируют М-ХР нейронов мозга и действуют на ЦНС седативно или угнетающе. Атропин в токсических дозах может возбуждать головной мозг, вызывая двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации.

Метацин, как ионизирующееся вещество, не проникает в мозг. При местном воздействии на глаз действует менее длительно (6-8 часов), чем атропин (несколько суток), но по резорбтивному действию не уступает ему (атропин до 12 часов). Менее продолжительно резорбтивное и местное действие платифиллина (до 6 часов). Он слабо действует на функции сердца и секреторных клеток, не вызывает тахикардии и сухости во рту, но хорошо расслабляет гладкие мышцы полых органов. Это обусловлено наличием у платифиллина, помимо М-холиноблокирующих свойств, миотропной спазмолитической (прямого влияния на гладкие мышцы) и ганглиоблокирующей активности. Поэтому он расслабляет гладкие мышцы не только бронхов, органов ЖКТ, но и мочеточников и сосудов, получающих исключительно симпатическую иннервацию. Ипратропия бромид при ингаляционном применении обладает избирательным бронхорасширяющим действием. Пирензепин высоко аффинен к М₁-ХР нейронов интрамуральных ганглиев желудка, иннервирующих главные и обкладочные клетки его слизистой оболочки. Поэтому пирензепин в дозах, существенно не влияющих на сердце, гладкие мышцы ЖКТ и бронхов, слюнные железы, избирательно угнетает желудочную секрецию.

Показания:

1) Расширение зрачка для обследования глазного дна (метацин, платифиллин)

2) Иммобилизация радужки при ирите (атропин)

3) Синусовая брадикардия и внутрисердечная блокада (атропин, метацин)

4) Подготовка к наркозу с целью подавления слюнообразования, бронхиальной секреции (перед интубацией трахеи), профилактики рефлекторного бронхоспазма и угнетения сердечной деятельности (метацин, атропин)

4) Профилактика и лечение бронхиальной астмы, бронхоспастического бронхита, токсического бронхоспазма (ипратропия бромид, платифиллин)

5) Язвенная болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, с целью подавления секреции желудочного сока и устранения язвенных болей (пирензепин, атропин; препараты, содержащие экстракты красавки);

6) Купирование печеночной, кишечной, почечной колики (платифиллин, атропин, метацин, экстракт красавки).

Ганглиоблокаторы

 вещества, нарушающие холинергическую передачу в вегетативных ганглиях.

Pentaminum (Azamethonii bromidum)Применяют 5 % раствор в ампулах по 1 и 2 мл (в/м, в/в при необходимости).

Механизм действия: неконкурентно ингибирует Н-ХР постганглионарных нейронов, блокируя их ионный канал.

Эффекты:

1) Существенно изменяют функцию органов, получающих исключительно симпатическую иннервацию (сосуды, гладкие мышцы мочеточников). Нарушая проведение сосудосуживающих импульсов через симпатические ганглии к гладким мышцам вен и венул, ганглиоблокаторы вызывают их расширение, что снижает центральное венозное давление, уменьшает венозный возврат крови в правое предсердие, кровенаполнение сосудов малого круга кровообращения и заполнение левого сердца. Снижается ударный объем сердца и минутный объем кровотока (МОК). Расширяются артерии и артериолы, снижается общее периферическое сопротивление (ОПС) сосудов току крови, понижается АД. Уменьшается тонус мочеточников

2) В органах с двойной иннервацией преобладают эффекты блокады парасимпатических ганглиев.

3) Устраняют влияние АХ на хромаффинные клетки надпочечников и каротидных телец, но на Н-ХР скелетных мышц в терапевтических дозах ганглиоблокаторы не действуют.

Показания:

1) Острый отек легких: для уменьшения венозного возврата и кровенаполнения малого круга кровообращения.

2) Купирование гипертонического криза.

3) Регулируемая гипотония (пентамин в/в капельно) в хирургии (особенно в нейрохирурги) с целью уменьшения кровопотери.

4) Нарушениях местного кровотока из-за артериального и артериолярного спазма (болезнь Рейно, эндартериит).

5) Почечная и печеночная колика.

Длительное применение ганглиоблокаторов ограничивает сравнительно быстрое развитие привыкания, множество побочных эффектов, обусловленных блокадой парасимпатических ганглиев; многие из них действуют недостаточно продолжительно (пентамин около 4 часов) при внутримышечном введении, а в желудочно-кишечном тракте плохо всасываются. При применении ганглиоблокаторов возможно развитие ортостатического (при переходе в вертикальное положение, вставании) коллапса (падения АД).

Миорелаксанты

вещества, вызывающие расслабление скелетных мышц в результате нарушения нервно-мышечного проведения.

Средства и классификация:

Антидеполяризующие (подобные стрельному яду кураре и его алкалоиду тубокурарину)

Arduanum (Pipecuronii bromidum) Применяют инъекционный порошок в ампулах по 0,004 (в/в при необходимости после предварительного растворения).

Деполяризующие

Dithylinum (Suxamethonii chloridum)

Механизм действия антидеполяризующих миорелаксантов: конкурентно блокируют Н-ХР постсинаптических мембран мышечных клеток, взаимодействуя с участком связывания АХ. Высвобожденный в синаптическую щель медиатор не может активировать Н-ХР, что делает невозможной генерацию потенциалов концевой пластинки, ПД и сокращение мышечных волокон, мышца расслабляется.

Эффект продолжается 30-50 мин. Большинство расслабляют мышцы в определенной последовательности: сначала расслабляются мышцы шеи, затем конечностей, туловища и, наконец, дыхательные мышцы - межреберные и диафрагма.

Искусственное повышение концентрации АХ в нервно-мышечных синапсах введением прозерина повышает вероятность взаимодействия молекул АХ с Н-ХР и способствует восстановлению нарушенной антидеполяризующими миорелаксантами нервно-мышечной проводимости.

Механизм действия деполяризующих миорелаксантов: Дитилин структурно близок к АХ. Поэтому подобно медиатору взаимодействует с Н-ХР и активирует их, вызывая деполяризацию концевых пластинок и сокращения мышечных волокон (фибрилляцию). В отличие от АХ, который гидролизуется ацетилхолинэстеразой в течение нескольких миллисекунд, дитилин разрушается очень медленно (в течение минут) и деполяризация мышечных волокон оказывается затяжной. Отсутствие реполяризации делает волокно рефрактерным к последующим импульсам, что ведет к расслаблению мышц. Прозерин – синергист деполяризующих миорелаксантов, поскольку с их деполяризующим эффектом суммируется деполяризующий эффект АХ, концентрация которого в синаптической щели увеличивается антихолинэстеразными средствами. В больших дозах деполяризующие миорелаксанты могут блокировать ионные каналы Н-ХР скелетных мышц, вызывая необычно длительную недеполяризационную ("вторую") фазу нервно-мышечного блока.

Действие в деполяризующей фазе продолжается 5-20 мин. Дитилин иногда вызывает аритмии сердца и мышечные боли в пострелаксационном периоде, обусловленные избыточным выходом ионов калия из мышц.

Показания (условием применения является отсутствие сознания (наркоз) и возможность использования искусственного аппаратного дыхания):

1) Облегчение интубации (путем расслабления голосовых связок)

2) Выключение естественного дыхания (при операциях на органах грудной полости)

3) Усиление действия ингаляционных наркозных средств

4) Устранение судорог при столбняке

5) Проведение вправления вывихов, сопоставление отломков костей при переломах в травматологии.