Динамика антителообразования и характеристика фаз

При попадании антигенов в организм в первые сутки наблюдается антигенемия (циркуляция антигенов в крови). Основное количество антигена исчезает из крови через сутки и накапливается в лимфоузлах. В случаях бактериемии или вирусемии количество антигена может снова увеличиваться.

Первичный иммунный ответ развивается после латентного периода (3-5 дней), во время которого происходит распознание Аг и образование клонов плазматических клеток. Затем наступает логарифмическая фаза, соответствующая поступлению АТ в кровь. Ее продолжительность 7-15 суток. Постепенно титры АТ достигают пика и наступает стационарная фаза, продолжительность которой 15-30 суток. Ее сменяет фаза затухания, характеризующаяся снижением титров АТ, длящаяся 1-6 месяцев.

Первыми синтезируются IgM, а затем IgG (они могут сохраняться в течение всей жизни). Позже всех и не всегда появляются в небольших количествах IgA, E, D. Одновременно нарастает количество уровень иммунных Т-лимфоцитов, образуются комплексы антиген-антитело. В зависимости от вида антигена преобладают или иммунные Т-лимфоциты, или антитела.

Особенность первичного иммунного ответа — низкая скорость антителообразования и появление сравнительно невысоких титров АТ.

Вторичный иммунный ответ. После антигенной стимуляции часть клеток В- и Т-лимфоцитов циркулирует в виде клеток памяти. Иммунологическая, или иммунная, память — способность иммунной системы отвечать на вторичное проникновение Аг быстрым развитием специфических реакций по типу вторичного иммунного ответа. Иммунная память проявляется как в отношении выработки антител, так и в отношении других иммунных реакций (гиперчувствительности замедленного типа, трансплантационный иммунитет и др.). Эффект иммунной памяти составляет основу вакцинопрофилактики многих инфекционных заболеваний.

Особенности вторичного иммунного ответа:

· латентный период очень непродолжительный — несколько часов;

· за счет клеток памяти стимуляция синтеза антител и иммунных Т-клеток наступает быстро (через 1-3 дня);

· образование АТ стимулируется значительно меньшими дозами Аг;

· высокая скорость антителообразования;

· титры АТ достигают максимального значение;

· синтезируются сразу антитела, относящиеся к классу IgG;

· образующиеся антитела циркулируют в организме длительное время.

Клонально-селекционная теория антителообразования и объяснение ею феномена естественной иммунологической толерантности, молекулярно-генетическая теория С. Тонегавы

В 1957 г. Макфарлейн Бернетпредположил, что основной единицей отбора антигеном является клетка (лимфоцит), и что одна клетка отвечает за образование антител только одного типа. Именно она начинает размножаться и дает клон идентичных клеток, причем все клетки клона продуцируют антитела одной специфичности. Клонально-селекционная теория Бернета давала разумные объяснения механизма аутотолерантности. Если рецептор на поверхности развивающегося незрелого лимфоцита связывается с собственным антигеном, клетка получает «отрицательный» сигнал и уничтожается. Только лимфоциты, прошедшие этот селекционный фильтр (уничтожение запрещенных клонов), достигают зрелости и приобретают способность связываться с чужеродными антигенами.

Мелвил Кон и Элистэр Каннингем (Cunningham) привели доводы в пользу того, что иммунная система имеет способность генерировать соматические мутации генов антител в ответ на внедрение чужеродных антигенов.

Сузуму Тонегава (Япония) открыл генетической основы образования вариационного богатства антител. В стрессовой ситуации, которую создает вторжение антигена, включается механизм перестройки генов иммуноглобулинов: генетическая система по каким-то не вполне еще понятным правилам режет и сшивает фрагменты генов до тех пор, пока не найдет приемлемый вариант — тот, что синтезирует антитело, которое реагирует с вторгшимся антигеном. Найденный вариант клонируется. За открытие этого механизма иммунолог из Японии Сусуму Тонегава получил в 1987 г. Нобелевскую премию. Суть открытия в том, что ген может быть переделан в цитоплазме.

Указанный механизм рекомбинаций поставляет антитела, связывающие антигены довольно слабо. Для улучшения их «качества», для тонкой подстройки, осуществляется следующий этап, соматический (т.е. не связанный с размножением), — гипермутагенез. Гипермутагенез заключается в том, что при клонировании гены «болванки» (первично найденного варианта) мутируют с огромной частотой (каждый тысячный нуклеотид заменяется, тогда как обычно точковый мутагенез в 100 миллионов раз менее интенсивен), а потом с их копий синтезируется масса чуть отличных друг от друга белковых цепей антител, какое-то из которых оказывается подогнанным к антигену наилучшим образом. Этот окончательный вариант снова клонируется и запоминается клетками иммунной памяти, т.е. наследуется на время жизни особи (возникает приобретенный иммунитет).

Лекция 12

Аллергия (гиперчувствительность). Иммунопрофилактика и иммунотерапия инфекционных болезней

Аллергия — общее понятие, отличительные особенности аллергенов, алгоритм развития, классификация аллергенов. Фазы протекания аллергических реакций и их характеристика. Лекарственная аллергия: закономерности иммунного ответа на гаптены, особенности иммунного ответа на лекарства-гаптены

Аллергия (греч. аllos — другой, ergon-действие) — состояние повышенной чувствительности организма (гиперчувствительности) к антигенам (аллергенам), обусловленное неадекватно сильной реакцией иммунной системы на повторный контакт с аллергеном.

Аллерген — полноценный антиген или гаптен, индуцирующий аллергическую реакцию.

Аллергию вызывают многочисленные вещества, но в основном аллергенами являются низкомолекулярные вещества с молекулярной массой 5-15 кД (гаптены), легко проникающие через слизистые оболочки и быстро связывающиеся с белками организма.

Классификация аллергенов по способу проникновения в организм:

Экзоаллергены — поступают извне:

· контактные (через кожу);

· ингаляторные (через дыхательный тракт);

· алиментарные (через ЖКТ);

· парентеральные (через кровь).

Эндоаллергены (аутоаллергены) — возникают в организме под действием повреждающих факторов, например «аллергия на свет», ожоги, воспаления.

Основные классы аллергенов:

· пыльцевые;

· аллергены условно патогенных микроорганизмов и грибов (плесеней);

· эпидермальные;

· ингаляционные;

· пищевые;

· аллергены насекомых;

· промышленные;

· бытовые;

· лекарственные.

Алгоритм развития аллергической реакции:

I Стадия сенсибилизации— первичная встреча с аллергеном, результатом которой является возникновение сенсибилизации. Сенсибилизация (лат. sensibilibus — чувствительность) — стадия аллергической реакции, при которой происходит переход от нормальной реактивности организма к какому-либо веществу к повышенной.

Начальные этапы развития аллергической реакции соответствуют формированию иммунного ответа по гуморальному либо клеточному пути.

II Стадия разрешения(собственно аллергическая реакция).

В самой аллергической реакции различают 3 связанные между собой фазы:

1) иммунологическая фаза.Осуществляется взаимодействие аллергена с АТ и/или сенсибилизированными к нему Т-лимфоцитами;

2) патохимическая реакция. После взаимодействия аллергена с Ат или Т-лимфоцитом образуются иммунные комплексы, которые активируют образование и высвобождение медиаторов аллергии;

3) патофизиологическая фаза. Под влиянием комплексов Аг-АТ, медиаторов аллергии происходит повреждение тканей — периферические эффекты. Основными участникам событий при аллергии являются Т- и В-лимфоциты, макрофаги, гранулоциты, система комплемента и другие белки плазмы, ламброциты и другие клетки.

III Стадия десесибилизации (гипосенселизации)

Специфическая десенсибилизация основана на использовании того аллергена, который вызвал сенсибилизацию, и рассчитана на формирование толерантности организма к этому аллергену. Неспецифическая десенсибилизация основывается на ослаблении основных механизмов развития аллергических реакций и коррекции их регуляции.

Лекарственная аллергия развивается, как правило, у лиц с наследственной предрасположенностью. Аллергенами могут быть все лекарственные вещества. Чаще всего аллергенами являются антибиотики, содержащие в своей структуре β-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины). Большинство лекарств являются низкомолекулярными соединениями, т.е. гаптенами. Для образования полноценного антигена они должны связаться с транспортным белком организма, образовать комплекс белок—лекарство. Другой особенностью лекарственных препаратов является наличие у них общих антигенных детерминант, то есть участков, с которыми взаимодействуют антитела или сенсибилизированные лимфоциты. Этим объясняется наличие перекрестных аллергических реакций между различными соединениями (например, антибиотиками из группы пенициллинов и цефалоспоринов).

Аллергические реакции на лекарственные препараты обычно:

· непредсказуемы;

· не связаны с фармакологическим действием;

· дозонезависимы.

Лекарственная аллергия может проявляться поражением кожи и внутренних органов (печени, почек, дыхательной системы и др.). При развитии анафилактического шока, проявляющегося снижением артериального давления и нарушением сознания, возможен смертельный исход.

Скорость развития сенсибилизации (повышенной чувствительности) зависит от пути введения препарата. Местное аппликационное и ингаляционное применение наиболее часто и быстро вызывают сенсибилизацию, но реже приводят к развитию опасных для жизни состояний. Внутривенное введение сенсибилизирует несколько меньше, чем внутримышечное и подкожное. Парентеральный прием β-лактамных антибиотиков с большей частотой вызывает развитие анафилаксии, чем перорально применяемые средства.

В основе патогенеза лекарственной аллергии могут лежать все 4 типа иммунологического повреждения по Gell-Coombs (Джелл-Кумбс), однако четкой специфичности в возникновении определенного типа аллергического повреждения в зависимости от природы лекарственного препарата нет. Практически любое лекарство может вызвать один из 4-х типов реакций или несколько из них.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа — анафилаксия, цитолитические реакции, реакции с участием иммунных комплексов: аллергены, патогенетические схемы развития, клинические проявления

Выделяют реакции гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) —развиваются через несколько минут,  и реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)—развиваются через 6-10 ч и позднее. По классификации Джелла и Кумбса все аллергические реакции в зависимости от механизмов развития разделяют на четыре типа.

Реакции гиперчувствительности I типа (синонимы:медиаторный, реагиновый,Ig-Е-опосредованный, анафилактический тип).

При первичном контакте с антигеном образуются IgE, или реагины, прикрепляющиеся Fc-фрагментом к базофилам и тучным клеткам. Повторное введение антигена вызывает его связывание с антителами и дегрануляцию клеток с выбросом медиаторов воспаления, прежде всего гистамина. Медиаторы взаимодействуют с рецепторами мышечных, секреторных и многих других клеток, что приводит к сокращению гладкой мускулатуры (например, бронхов), повышению проницаемости сосудов и отеку.

Проявления:

· преимущественно:

– анафилаксия

– атопические заболевания (риниты, конъюнктивиты, бронхиальная астма, отек Квинке);

· реже:

–  острая крапивница;

–  ангионевротические отеки.

Аллергены: лекарственные, пыльцевые, бактериальные, инсектные антигены.

Реакции гиперчувствительности II типа — цитотоксический. Расположенный на мембране собственной клетки организма антиген (входящий в ее состав либо адсорбированный) распознается антителами IgG и IgM. После этого происходит разрушение клетки путем:

а) иммуноопосредованного фагоцитоза (в основном макрофагами при взаимодействии с Fc-фрагментом иммуноглобулина);

б) комплемент-зависимого цитолизиса;

в) антителозависимой клеточной цитотоксичности (разрушение NK-лимфоцитами при взаимодействии с Fc-фрагментом иммуноглобулина).

Проявления:

· поражения крови (иммунные цитопении);

· поражения легких и почек при синдроме Гудпасчера;

· острые отторжения трансплантатов;

· гемолитическая болезнь новорожденных.

Условия возникновения цитотоксических реакций — много аллергена, аллерген прикрепляется к клеткам (например, к эритроцитам).

Реакции гиперчувствительности III типа — иммунокомплексный тип реакций. Антитела классов IgG, IgM образуют с растворимыми антигенами иммунные комплексы, способными откладываться при недостатке лизирующего их комплемента на стенке сосудов, базальных мембранах (отложение происходит не только механически, но и в силу наличия на этих структурах Fc-рецепторов).

Клинические примеры реакций III типа:

· феномен Артюса — типичное проявление;

· сывороточная болезнь;

· экзогенный аллергический альвеолит;

· системная красная волчанка;

· ревматоидный артрит;

· васкулиты;

· гломерулонефрит.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа: аллергены, патогенетическая схема развития. Инфекционная аллергия: общее понятие, роль в инфекционном процессе, преимущественный тип аллергии, микробные заболевания, сопровождающиеся развитием ГЗТ, использование в диагностике

Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) обусловлены взаимодействием антигена с макрофагами и Th1 со стимуляцией клеточного иммунитета. Реакции ГЗТ направленны на изоляцию патогена (или какого- либо иного антигена), завершаются за 24-48 часов (после повторного введения Аг) формированием воспалительного очага. Активация макрофагов лимфоцитами может способствовать ограничению инфекции, но постоянная стимуляция способна приводить к повреждению тканей.

Аллергены: продукты микроорганизмов и гельминтов, природные и неприродные Аг и гаптены (лекарства, косметические красители), собственные измененные клетки.

В целом, известны три типа реакции гиперчувствительности замедленного типа: туберкулиновая, контактная и гранулематозная. Если первые две развиваются в течение 2-3-х суток, то гранулематозная реакция — через 21-28 суток и вызывает наиболее серьезные клинические последствия. Один и тот же антиген может вызывать реакции разных видов, которые могут перекрывать друг друга.

К важнейшим заболеваниям с гранулематозными реакциями гиперчувствительности замедленного типа относятся проказа, туберкулез, шистосомоз, саркоидоз, болезнь Крона.

Инфекционная аллергия — это состояние повышенной чувствительности к повторному контакту с микроорганизмами или продуктами их жизнедеятельности. Она развивается при многих инфекционных болезнях, играет большую роль в их патогенезе и сохраняется длительное время после выздоровления. Инфекционная аллергия наблюдается при туберкулезе, бруцеллезе, сифилисе и др. При инфекционной аллергии образуется гранулема. В центре гранулемы находится микроорганизм, вокруг — вал лейкоцитов и В-лимфоцитарная инфильтрация, на периферии — фибробласты, которые продуцируют коллагеновые волокна. Функция гранулемы — ограничение инфекции.

Специфичность реакций при инфекционной аллергии используют для диагностики многих инфекционных болезней (туберкулез, бруцеллез, туляремия и др.) — применяют кожно-аллергические пробы. Внутрикожно или накожно вводят очень небольшие количества аллергенов — фильтраты или лизаты культур, взвеси бактерий, убитых нагреванием или химическими веществами и т.п. При повышенной чувствительности в месте введения аллергена возникает реакция: покраснение, припухлость, болезненность. Иногда развиваются и общие реакции: слабость, недомогание, обострение общего процесса (например, после введения туберкулина при туберкулезе).