Характеристики связывания ксенобиотиков

Перечень связывающихся на белках крови молекул простирается от простых неорганических до сложных макромолекулярных соединений. Достаточно хорошо это явление изучено применительно к разнообразным лекарственным препаратам (таблица 5).

Таблица 5. Связывание некоторых лекарственных препаратов белками плазмы крови

( цит. по Марковой И.В., 1998)

Связь веществ с белками - спонтанно протекающая реакция, не требующая затрат энергии и зависящая только от их строения.

В основе процесса, как правило, лежит установление гидрофобных, реже ионных и водородных, связей между участниками взаимодействия. Установлено, что с увеличением молекулярной массы ксенобиотика, длины алкильных радикалов в молекуле вероятность его связывания белками возрастает. Включение в молекулу галогенов делает связь вещество-белок более прочной. Влияние различных заместителей возрастает в ряду: Cl< Br< J. Наличие N-ацильных радикалов в молекуле также упрочивает связь. Галогенированные углеводороды прочно связываются с альбуминами, но еще прочнее с липопротеинами. Липофильные ФОС связываются и с альбуминами и с липопротеинами (таблица 6).

Таблица 6. Связывание ксенобиотиков различного строения с альбуминами и липопротеинами

* ЛПНП - липопротеины низкой плотности

**ЛПВП - липопротеины высокой плотности

(Malwall B.P., Guthrie F.E., 1981)

Связывание с белками - один из важных факторов, определяющих особенности токсикокинетики некоторых металлов. Ключевую роль здесь играют низкомолекулярные, содержащие SH-группы металлсвязывающие белки - металлотионеины, усиленно синтезируемые в ответ на поступление целого ряда металлов (Сd, Zn и т.д.) в организм. Эти белки активно соединяются с металлами, формируя ковалентную связь, и при острых воздействиях снижают их токсичность. Так, предварительное введение экспериментальным животным цинка, индуцирующего синтез металлотионеинов, защищает их от смертельной дозы Сd (Gunn et al., 1964). Печень и почки - органы, в которых синтез металлотионеинов проходит с наивысшей скоростью. Именно в этих органах первоначально накапливается и большая часть металла, поступившего в организм. При длительном поступлении в организм (хорошо изучено на примере кадмия) комплекс металл-металлотионеин появляется в крови. Источником циркулирующего в крови комплекса, как полагают, является печень. Интересно отметить, что накопление связанного кадмия в почках в большом количестве приводит к развитию нефропатии. Комплекс Сd-металлотионеин при системном введении экспериментальным животным вызывает некроз клеток эпителия проксимального отдела почечных канальцев. Вероятно, в этих структурах происходит захват циркулирующего в крови Сd-металлотионеина. У грызунов, которым хронически вводили Сd, нефропатия не развивалась до тех пор, пока концентрация комплекса Сd-металлотионеин в сыворотке крови не становилась достаточно высокой.