Капиллярная и лимфатическая система

Сеть капилляров и лимфатических сосудов хорошо развита в подкожной клетчатке и в межмышечной соединительной ткани. Площадь поверхности капиллярного русла в определенном объеме тканей оценивается по-разному, для мышц величина составляет 7000 - 80000 см²/100 г ткани. По расчетам объем капиллярного русла в тканях не превышает 4%. Степень развития капиллярной сети лимитирует скорость резорбции ксенобиотика в ткани. Время пребывания крови в капиллярах в процессе кровообращения составляет, примерно, 25 сек, в то время как оборот объема циркулирующей крови реализуется за 1 минуту. Этим объясняют, почему степень резорбции вещества из ткани в кровь пропорциональна степени вазкуляризации тканей. Резорбция веществ из подкожной клетчатки в основном осуществляется через капилляры и в значительно меньшей степени через лимфатические сосуды.

Кровоснабжение

Абсолютное количество капилляров на единицу объема тканей представляет собой лишь условную меру отражающую степень их кровоснабжения. Большое значение имеет процент раскрытых, функционирующих капилляров, а также величина давления крови в тканях. Интенсивность кровотока зависит от сердечной деятельности, а в тканях регулируется вазоактивными факторами. Такие эндогенные регуляторы, как адреналин, норадреналин, ацетилхолин, серотонин, оксид азота, эндотелий-зависимые релаксирующие факторы, простогландины и т.д. существенно влияют на скорость кровотока в ткани и, следовательно, процесс резорбции ксенобиотиков.

Охлаждение конечности вызывает замедление в ней кровотока, нагревание - ускорение.

Свойства токсиканта

Как указывалось, поры капилляров имеют диаметр 3 - 4 нм. Поэтому через них могут проникать большие водорастворимые молекулы. Даже такие макромолекулы как инсулин (МВ 5733), тетанотоксин, ботулотоксин всасываются в тканях. Молекулярная масса большинства известных высокотоксичных веществ составляет около 100 - 500 Д. Поэтому их пенетрация через стенки капилляров не лимитирована диаметром пор. Подсчитано, что диффузионная возможность капилляров для низкомолекулярных веществ в 40 - 120 раз превышает их предельную концентрацию в плазме крови. В этой связи многие токсичные ксенобиотики легко всасываются в кровь при непосредственном введении их в ткани (подкожно или внутримышечно). К числу таковых относятся давно известные человеку стрельные яды, использовавшиеся еще доисторическим человеком для охоты, содержавшие курарин, строфантин, буфотоксины и т.д.

Высокомолекулярное вещество инулин (МВ 5500)используют в эксперименте для изучения закономерностей резорбции веществ в тканях. Так, установлены известные ограничения проникновения веществ через стенку капилляров мышц. При диаметре молекулы, равном 1/5 диаметра поры скорость диффузии веществ через капилляр составляет около 50% расчетной.

Жирорастворимые соединения хорошо резорбируются в тканях, поскольку клетки эндотелия не являются для них барьером и, следовательно, поверхность всасывания для них примерно в 1000 раз больше, чем для водорастворимых веществ, проникающих в кровяное русло исключительно через поры.

Квота резорбции

Для количественной характеристики способности веществ проникать в организм тем или иным путем, используют разные подходы. В эксперименте проблема может быть решена путем умерщвления животных в различные периоды времени после введения токсиканта тем или иным способом и определения его содержания в различных органах и тканях. Возможно определение суммарного количества вещества и его метаболитов в моче и кале за некоторый промежуток времени и соотношение полученного результата с количеством введенного исследуемым способом вещества.

Более простым и надежным является способ определения величины квоты резорбции. Для этого после нанесения веществ на кожные покровы или введения его в организм другими способами (которые и предполагается изучить), в течение определенного времени периодически определяют его концентрацию в крови. Строят график зависимости содержания ксенобиотика в крови от времени и определяют площадь под кривой (ППК - S_R). Тоже вещество водят контрольному животному (или испытуемому) внутривенно и также определяют динамику концентрации вещества в крови и определяют ППК зависимости концентрация-время (S_IV). Отношение найденных площадей и даст значение искомой величины:

Q_R = (S_R)/(S_IV).

Чем ближе значение Q_R к 1, тем лучше резорбируется данное вещество исследуемым путем.

ГЛАВА 4.3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ КСЕНОБИОТИКОВ В ОРГАНИЗМЕ

После резорбции в кровь вещество в соответствии с градиентом концентрации распределяется по всем органам и тканям. Распределение - динамический процесс, его направленность во многом определяется соотношением содержания ксенобиотика во внешней среде, на месте аппликации, в крови и тканях. По большей части вещества распределяются в организме неравномерно. Неодинаково и время пребывания ксенобиотиков в различных органах и тканях. Некоторые избирательно накапливаются в том или ином органе, ткани, даже клетках определенного типа. Так, ботулотоксин избирательно связывается с нервными окончаниями холинэргических нервных волокон, 6-гидроксидофамин - накапливается в катехоламинэргических нейронах ЦНС, свинец, стронций - в костях и т.д. Причем если время нахождения первых двух токсикантов в соответствующих клетках насчитывает несколько часов - суток, то последние агенты могут сохраняться в костной ткани годами. Однако строение, физические свойства и химически состав клеток во многом одинаковы, поэтому такое неравномерное распределение ксенобиотика в организме или избирательное накопление в отдельных тканях встречается не так часто.

Токсический процесс далеко не всегда характеризуется повреждением именно тех структур, в которых вещество накапливается в наибольшем количестве. Выраженность токсического эффекта пропорциональна концентрации ксенобиотика в месте действия на биологически значимую "структуру-мишень". Для того, чтобы эффект был сильным необходима высокая концентрация вещества в "биофазе" чувствительных рецепторов. Например, чтобы вызвать отравление, в основе которого лежит нарушение деятельности сердца, буфотоксин должен накопиться в сердечной мышце. Его содержание в мозге, печени, поджелудочной железе практически не имеет значение для развития острого токсического процесса. При интоксикации диэтиламидом лизергиновой кислоты (ДЛК) менее 1% вещества поступает в мозг, но именно со стороны ЦНС выявляются изменения, составляющие основу острого отравления. Свинец, накопившийся в костях, практически не обладает биологической активностью.

Принципы распределения

На процесс перехода токсикантов из крови в ткани (и наоборот) влияют следующие структурно-функциональные особенности органов:

- свойства стенок их капиллярного русла;

- степень вазкуляризации и интенсивность кровоснабжения органов;

- свойства клеток, формирующих орган, и особенно клеточных мембран;

- кислотно-основные свойства тканей;

- степень сродства молекулярных элементов тканей к токсикантам.

На характер распределения ксенобиотиков в организме, кроме того, оказывают влияние вид животного, его пол, возраст и др.