Свойства действующих веществ

На процесс резорбции в наибольшей степени влияют физико-химические свойства токсикантов и прежде всего способность растворяться в липидах (липофильность). Существует отчетливая корреляция между величиной коэффициента распределения в системе масло/вода и скоростью резорбции. Липофильные агенты (например, ФОС, иприты, хлорированные углеводы и др.) достаточно легко преодолевают кожный барьер. Гидрофильные агенты, и особенно заряженные молекулы, практически не проникают через кожу. В этой связи проницаемость барьера для слабых кислот и оснований существенно зависит от степени их диссоциации. Так, салициловая кислота и нейтральные молекулы алкалоидов способны к резорбции, однако анионы кислоты и катионы алкалоидов этим путем в организм не проникают. Вместе с тем проникновение в организм липофильных веществ, вообще не растворяющихся в воде, также невозможно: они депонируются в жировой смазке и эпидермисе и не захватываются кровью. Поэтому масла не пенетрируют через кожу.

Газы, такие как кислород, азот, диоксид углерода, сероводород, аммиак, гелий, водород - способны к кожной резорбции. На скорости процесса, прежде всего, сказывается их липофильность и концентрация в окружающей среде. Увеличение парциального давления газа в воздухе ускоряет его проникновение в организм, что может приводить к тяжелым интоксикациям. Так, для кроликов содержание H₂S в воздухе в концентрации 9,3% оказывается смертельным (ингаляционное воздействие исключено).

Экзогенные факторы

Повреждение рогового слоя эпидермиса и жировой смазки кожи (кератолитическими средствами, органическими растворителями) приводит к усилению резорбции токсикантов. Механическое повреждение кожи с образованием дефектов, особенно обширных, лишает её барьерных свойств.

Увлажненная кожа лучше всасывает токсиканты, чем сухая.

На скорость резорбции веществ, апплицируемых в виде эмульсий, растворов, мазей кроме факторов, перечисленных выше, существенное влияние оказывают свойства носителя (растворителя, эмульгатора, мазевой основы).

Параметры резорбции некоторых веществ через кожу человека представлены на таблице 3.

Таблица 3. Проникновение некоторых токсикантов в организм человека через кожу

Резорбция через слизистые оболочки

Слизистые оболочки, не зависимо от того, образованы они многослойным или однослойным эпителием, кубическими или плоскими клетками, лишены рогового слоя и жировой пленки на поверхности. Они покрыты водной, иногда с примесью слизи, пленкой. Их функция состоит в осуществлении обмена веществом между организмом и внешней средой. Эти отличия от кожи объясняют, почему многие вещества достаточно легко проникают через слизистые оболочки. Резорбтивная способность для слизистых разных анатомических областей близка, хотя структурные особенности организации и топография некоторых образований лежат в основе наблюдаемых различий.

Резорбция веществ через слизистые определяется главным образом следующими факторами:

- агрегатным состоянием вещества (газ, аэрозоль, взвесь, раствор);

- дозой и концентрацией токсиканта;

- видом слизистой оболочки, её толщиной;

- продолжительностью контакта;

- интенсивностью кровоснабжения анатомической структуры;

- дополнительными факторами (параметры среды, степень наполнения желудка и т.д.).

На таблице 4 представлены некоторые характеристики слизистых оболочек различных анатомических образований человека.

Таблица 4. Характеристика слизистых оболочек

Большая площадь поверхность, малая толщина слизистых и хорошее кровоснабжение делают наиболее вероятным проникновение веществ через органы дыхания и стенку тонкой кишки. Однако пенетрация ксенобиотиков возможна через слизистые и других анатомических образований.

Резорбция в ротовой полости

Многие токсиканты достаточно быстро всасываются уже в ротовой полости. Эпителий полости рта не представляет собой значительной преграды на пути ксенобиотиков. В резорбции участвуют все отделы ротовой полости. Хотя площадь поверхности не велика, однако слизистая здесь хорошо снабжается кровью. Поскольку рН слюны лежит в диапазоне 6,6 - 6,9, то есть незначительно отличается от рН крови, эта характеристика мало сказывается на процессе резорбции ксенобиотиков - слабых электролитов (кислот и оснований).

Проникать через слизистые могут лишь вещества, находящиеся в полости рта в молекулярной форме. Поэтому растворы лучше резорбируются, чем взвеси. Раствор обволакивает всю поверхность ротовой полости, покрывая слизистую пленкой. Взвеси плохо растворимых веществ во-первых имеют меньшую площадь контакта с поверхностью слизистой, во-вторых большая часть вещества находится в агрегатном состоянии, препятствующем резорбции.

Оттекающая от слизистой полости рта кровь поступает в верхнюю полую вену и потому всосавшееся вещество попадает непосредственно в сердце, малый круг кровообращения, а затем и общий кровоток. В отличии от других способов проникновения через слизистые желудочно-кишечного тракта, при резорбции в ротовой полости, всосавшиеся токсиканты распределяются в организме минуя печень, что сказывается на биологической активности быстро метаболизирующих соединений.

Резорбция в желудке

В целом ксенобиотики плохо всасывается в желудке, хотя его слизистая оболочка мало отличается от слизистой других отделов желудочно-кишечного тракта. В основе резорбции лежит механизм простой диффузии. Специальные переносчики ксенобиотиков в слизистой не обнаружены. Фактором, определяющим особенности желудка, как органа резорбции, является кислотность желудочного содержимого. Как и для пенетрации через другие биологические барьеры скорость процесса в значительной степени определяется коэффициентом распределения веществ в системе масло/вода. Жирорастворимые (или растворимые в неполярных органических растворителях) соединения достаточно легко проникают через слизистую желудка в кровь (таблица 5).

Таблица 5. Резорбция некоторых производных барбитуровой кислоты в желудке

Алкалоиды (морфин, атропин и др.) резорбируются здесь лишь в следовых количествах.

Растворимость в жирах и рН

Особенностью резорбции в желудке является то, что она осуществляется из среды с низким значением рН. В этой связи эпителий слизистой формирует своего рода липидный барьер между водными фазами: кислой (кислотность желудочного сока примерно равна 1,0) и щелочной (рН крови равен 7,4). Этот барьер токсиканты могут преодолеть лишь в форме незаряженных молекул. Многие соединения не способны к диссоциации в водных растворах (неэлектролиты), их молекулы не несут заряда, и они легко проходят через слизистую желудка (дихлорэтан, четыреххлористый углерод и т.д.). Сильные кислоты и щелочи (серная, соляная, азотная кислоты, NaOH, KOH) в любом растворе полностью диссоциированы и потому переходят в кровь лишь в случае разрушения слизистой оболочки (химический ожег).

Для веществ - слабых кислот и слабых оснований большое значение имеет величина рК_а, определяющая, какая часть растворенного вещества будет находиться в ионизированной и неионизированной форме при данных значениях рН среды.

Для слабых кислот кислая среда способствует превращению вещества в неионизированную форму, для слабых оснований низкие значения рН (высокие концентрации водородных ионов в среде) способствует превращению веществ в ионизированную форму.

Поскольку неионизированные молекулы более липофильны они легче проникают через биологический барьер. Поэтому в желудке лучше абсорбируются слабые кислоты.

Так, рК_а синильной кислоты составляет 9,2. Это означает, что при рН 9,2 около 50% молекул HCN находится в диссоциированной форме (ион CN^-). Если рН смещается в кислую сторону, то большая часть, или даже практически все молекулы, переходят в форму недиссоциированного соединения, хорошо растворяющегося в липидах. Поэтому слизистая желудка практически не является барьером для синильной кислоты, а прием цианидов через рот сопровождается быстрым превращением их в кислоту и немедленной резорбцией.

Алкалоид стрихнин, практически полностью ионизирован в кислой среде желудка и потому, при пероральном введении, интоксикация этим веществом у экспериментальных животных не наблюдается, если желудочно-кишечный тракт лигирован между желудком и кишкой.

Растворимость в воде

Необходимым условие резорбции вещества в желудке является его растворимость в желудочном соке. Потому практически не растворимые в воде вещества, даже в случае высокой растворимости в жирах, здесь не всасываются (дикумарол).

Взвеси химических соединений перед всасыванием должны перейти в раствор. Поскольку время нахождения в желудке ограничено взвеси действуют слабее, чем растворы того же вещества.

Содержимое желудка

Если токсикант поступает в желудок с пищей, то возможно взаимодействие с её компонентами: растворение в жирах и воде, абсорбция белками и т.д. Поскольку градиент концентрации ксенобиотика при этом снижается, уменьшается и скорость диффузии в кровь. Хорошо известно, что резорбция алкоголя в желудке значительно замедляется при приеме с жирной пищей. Из пустого желудка вещества всасываются лучше чем из наполненного. Однако, поскольку прием пищи сопровождается изменением рН содержимого и увеличением времени эвакуации из желудка, порой может наблюдаться и увеличение степени резорбции некоторых ксенобиотиков.

Резорбция в кишечнике

Кишечник, в силу особенностей строения, является одним из основных мест всасывания химических веществ (таблица 6).

Таблица 6. Некоторые характеристики слизистой тонкой кишки человека

Перистальтика кишечника обеспечивает перемешивание содержимого, вследствие чего поддерживается высокая концентрация веществ на границе контакта гумуса с клетками слизистой оболочки.

Молекулы-субстраты обмена веществ и структурные элементы живого (глюкоза, аминокислоты, электролиты, нуклеотиды и т.д.) резорбируются в кишечнике посредством активного транспорта. Ксенобиотики - структурные аналоги этих молекул, например 5-фторурацил, ксилит, аналоги аминокислот и т.д., также могут поступать в организм с помощью этих механизмов. Таким же способом пенетрируют гликозиды, среди которых немало высокотоксичных веществ (амигдалин, дигитоксин, буфотоксин и др.). Однако основным является механизм пассивной диффузии веществ через эпителий.

Пассивная диффузия в кишечнике - дозо-зависимый процесс. При увеличении содержания токсиканта в кишке увеличивается и скорость его всасывания, но при сохранении процента всосавшегося вещества (таблица 7).

Таблица 7. Резорбция анилина в кишечнике крысы

(L.S. Schanker et al, 1958)

Для большинства ксенобиотиков не существует насыщающей концентрации процесса. Резорбция обусловлена не только проникновением через липидные мембраны незаряженных молекул. В незначительном количестве через слизистые кишечника проникают ионы слабых кислот и оснований. Этот поток ксенобиотиков, вероятно обусловлен диффузией через поры. Соотношение объемов пенетрации незаряженных и заряженных молекул одного и того же вещества неодинаково и зависит от его строения. Так, для амидопирина оно составляет 11 : 1; для салициловой кислоты - 6 : 1. Некоторые токсиканты (паракват, дикват) и антидоты (d-пенициламин) абсорбируются в кишечнике в достаточном количестве, хотя действуют в ионизированной форме. Квота резорбции некоторых сильных оснований составляет 10 - 20 %, что плохо объяснимо с позиций простой диффузии через биологический барьер. Имеются данные о сопряжении процессов резорбции в кишечнике ксенобиотиков и воды.

В целом резорбция веществ в кишечника подчиняется тем же законам, что и в желудке, хотя имеются существенные особенности.

3.3.1. Значение рК_а

Как правило, сильные кислоты и основания не резорбируются в кишечнике. Всасывание полностью ионизированных молекул, например миорелаксантов, ганглиоблокаторов и многих других соединений, содержащих четвертичный азот в молекуле, затруднено. Пенетрация слабых кислот и оснований зависит от величины их рК_а (см. выше). При этом абсорбционная поверхность слизистой кишки (установлено в экспериментах на грызунах) ведет себя так, как если бы её рН составлял 5,3, хотя при измерениях установлено, что кислотность содержимого тонкого кишечника равна 6,5, толстого - 6,8.