Проникновение веществ через стенку капилляра

Водо-растворимое вещество, циркулирующее в крови, не диффундирует в ткани, если радиус молекулы превышает радиус пор стенки капилляров. Как правило, это случается с высокомолекулярными соединениями: токсикантами белковой природы и т.д. (см. выше). Такое же исключительно внутрисосудистое распределение характерно для низкомолекулярных веществ, если в крови они образуют большие агломераты частиц или связываются с белками плазмы крови. Как уже указывалось, в различных органах стенки капилляров имеют различные свойства, а следовательно и различную проницаемость для химических веществ.

Значение особенностей кровоснабжения органов

Распределение токсикантов в первые минуты - часы после их поступления в организм, до достижения стационарной фазы, в значительной степени определяется характером кровоснабжения органов.

Объем крови, протекающей через различные органы в единицу времени далеко не одинаков (рисунок 1).

Рисунок 1. Интенсивность кровоснабжения различных органов и тканей

Количество диффундирующего из крови в ткань вещества определяется суммарной площадью капиллярного русла ткани. Для различных органов и тканей площадь капиллярного русла также не одинакова (таблица 1).

Таблица 1. Площадь капиллярного русла различных органов собаки (см²/г ткани)

Более того, даже внутри одного и того же органа степень вазкуляризации отдельных участков может существенным образом различаться. Так, средняя длина капиллярного русла (в мкм) на 100 мкм³ сырой ткани мозга крысы составляет:

N. paraventricularis - 2023

N. supraopticus - 1960

Cortex - 1000

др. отделы гипоталамуса - 180 - 500

Сразу после введения вещества попадают в органы, богато снабжаемые кровью. Однако в дальнейшем они перераспределяются в соответствии с другими свойствами тканей, например, наличием специальных механизмов захвата веществ, высоким содержание структур, связывающих ксенобиотик и соотношением жира и воды в органе или ткани. Так, в первые минуты после внутривенного введения собаке 25 мг/кг тиопентала, вещество в большом количестве определяется в печени (до 90%) и практически отсутствует в жировой ткани. Однако уже через 3 часа в печени и жире содержится примерно одинаковое (до 30%) количество вещества (B.B. Brodie, C.A.M. Hogben, 1957).

Конечное распределение токсикантов, длительно сохраняющихся в организме, не зависит от особенностей кровоснабжения органов.

Проникновение через клеточную мембрану

Токсиканты, хорошо растворяющиеся в липидах легко проникают не только через гистогематические барьеры, но и через клеточные мембраны и попадают внутрь клеток.

Водо-растворимые соединения могут попасть в клетки лишь через поры клеточных мембран. Размер пор клеточных мембран значительно меньше пор стенок капилляров. Поэтому среди водо-растворимых веществ можно выделить такие, которые проходят через стенки капилляров, но не проникают внутрь клеток, накапливаясь в экстрацеллюляроном пространстве тканей. К таким, в частности, относятся инулин, манит, ионы SO₄^2-, SCN^- и т.д. Инулин и манит могут использоваться в этой связи для экспериментального определения объема экстрацеллюлярного пространства. Он оценивается в среднем в 15 - 20% от объема тела.

На способность веществ проникать через клеточные мембраны влияет величина их рК_а (см. выше). Если в ходе патологического процесса изменяется кислотность плазмы крови, то одновременно изменяется и соотношение ионизированной и неионизированной форм молекул, циркулирующих в крови, и, следовательно, характер их распределения в организме. Так, при ацидозе количество неионизированных молекул кислот увеличивается, щелочей - уменьшается. Напротив, при алкалозе увеличивается количество неионизированной формы молекул слабых оснований. В этой связи при ацидозе в клетки поступает большее количество кислых токсикантов (щавелевая кислота при отравлении этиленгликолем, муравьиная кислота при отравлении метанолом и т.д.), а при алкалозе - слабых оснований.

Относительная растворимость в системе масло/вода

Вещества, хорошо растворимые в жирах, прежде всего, накапливаются в жировой ткани и тканях, богатых липидами (ЦНС). Эта закономерность хорошо прослеживается для многих лекарственных препаратов (например, производных барбитуровой кислоты), пестицидов и экополютантов (полигалогенированные ароматические углеводороды и т.д.). При анализе результатов изучения токсикокинетики веществ необходимо учитывать, что у нормального человека жировая ткань составляет 15 - 20% веса тела, у тучных людей - до 50% и более.

Соединения с высоким значением коэффициента распределения в системе масло/вода плохо переходят из липидной фазы в водную. Для них жир является своеобразным депо в организме. В этом причина низкого содержания ряда токсикантов в плазме крови, и одновременно длительного сохранения их в организме. С этим можно связать накопление в организме, например, ДДТ, диоксина, галогенированных дибензофуранов и т.д. Токсикологическое значение может иметь накопление в жировой ткани малотоксичных пищевых добавок, экополютантов и т.д. При определенных ситуация, сопряженных с резким снижением содержания жира в организме, эти вещества могут выходить из депо и оказывать токсическое действие.