Синдром Рубинштейна-Тейби. Причины

Ген, который кодирует CREB-связывающий белок, или СВР (его также иногда называют CREBBP), был выделен в 1995 году, а мутации в этом гене были обнаружены у некоторых пациентов с синдромом Рубинштейна-Тейби. Этот белок, CBP, участвует в различных сигнальных путях и в основных клеточных функциях, таких как репарация ДНК, клеточный рост, дифференцировка, апоптоз и супрессии опухолей.

Молекулярный анализ показал высокий уровень обнаружения мутаций у целых 56% пациентов с синдромом Рубинштейна-Тейби. Примерно 10-12% пациентов с синдромом Рубинштейна-Тейби имеют делеции в гене и меньший процент имеют сложные цитогенетические перестановки, связанные с областью хромосомы 16p, которая и содержит этот ген. Кроме того, приблизительно 3% пациентов с истинным синдромом Рубинштейна-Тейби также имеют мутации в гене EP300, что подчеркивает генетическую гетерогенность этого заболевания.

Хромосомные микроделеции (8-12%), которые варьируются от 50 до 650 кб, приводят к частичной или полной блокировке производства белка CBP. Никакие другие гены в этой области не вносят свой ​​вклад в определение фенотипа. Большие хромосомные перестройки (например, транслокации, инверсии) находятся у менее чем 1% пациентов с синдромом Рубинштейна-Тейби и они часто встречаются в области 16p13.

Точечные мутации (одиночные базовые изменения) в гене CBP занимают самую малую, оставшуюся часть обнаруживаемых мутаций. Большинство из этих мутаций приводит к усеченнию белка. Фенотипические различия также не отмечаются, между пациентами с большими делециями и с точечными мутациями. Этот факт согласуется с клиническими проявлениями гаплонедостаточности генного продукта. Это также согласуется с аутосомно-доминантным типом наследования и 50% риском передачи дефектного гена от родителя к ребенку.

Синдром Рубинштейна-Тейби. Симптомы и проявления

Черты лица у ребенка с синдромом Рубинштейна-Тейби. Монголоидный разрез глаз, большие брови, низко посаженные уши и нос в форме клюва.

Синдром Рубинштейна-Тейби часто обнаруживается почти сразу после рождения. Подозрения могут вызвать наличие характерных особенностей, таких как крупный нос и широкий большой палец. Другие физические проявления и их относительные частоты описаны ниже.

Лицевые аномалии (в младенчестве их тяжело опознать, они могут развиваться в течение долгого времени)

· Гипоплазии верхней челюсти с узким небом (100%)

· Нос в форме клюва (90%)

· Узкие глазные щели (88%)

· Низко посаженных уши (84%)

· Косоглазие (69%)

· Большой передний родничок (41%)

· Микроцефалия (35%)

Пальцы

· Широкие большие пальцы (100%)

· Широкие пальцы с радиальным углами (87%)

· Остальные пальцы тоже широкие (87%)

Широкий большой палец

Аномалии роста и развития

· Умственная отсталость. IQ находится в диапазоне 30-79 (в среднем 51). Более 50% пациентов имеют IQ менее 50.

· Речевые трудности (90%)

· Гипотония (67%)

· Аномалии на ЭЭГ (30%)

· Маленький рост. Средняя высота взрослого мужчины - 153 см, женщины – 147 см

· Проблемы в кормлении

Скелетные аномалии

· Отставание костного созревания (49%)

· Позвоночные и грудные аномалии

· Дислокации надколенника

Сердечные аномалии (33%)

· Дефект межжелудочковой перегородки и открытый артериальный проток, являются наиболее распространенными сердечными аномалиями.

· Дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты, легочной стеноз и аномалии двустворчатого аортального клапана.

Другие симптомы и проявления

· Крипторхизм (78% пациентов мужского пола)

· Гирсутизм (75%)

· Сердечные аритмии

· Проблемы с засыпанием

Синдром Рубинштейна-Тейби. Диагностика

· ЭКГ, ЭхоКГ

· УЗИ

· Кариотип

· Метод FISH

· Анализ гена СВР на наличие мутаций

· ЭКГ

· Неврологические тесты