Антигены гистосовместимости

При пересадках органов возникает проблема совместимости тканей, связанная со степенью их генетического родства, реакциями отторжения чужеродных аллогенных и ксеногенныхтрансплантатов, то есть проблемами трансплантационного иммунитета. Существует ряд тканевых антигенов. Трансплантационные антигены во многом определяют индивидуальную антигенную специфичность организма. Первоначально МНС (от англ. – major histocompatibility complex) определяли как совокупность генов, определяющих синтез трансплантационных антигенов. В настоящее время понятие МНС стало более широким.

МНС– это комплекс близкосцепленных генов, основное предназначение которых – контроль различных функциональных проявлений иммунной реактивности.

У людей она часто называется системой HLA (от англ. – human leukocyte antigens) в связи с четким представительством на лейкоцитах трансплантационных антигенов. Гены этой системы расположены на коротком плече 6-й хромосомы. Система HLA – это система сильных антигенов. Спектр молекул HLA уникален для организма, что определяет его биологическую индивидуальность и позволяет различать «свое-чужое».

Первые опыты, которые легли в основу открытия главного комплекса гистосовместимости, были выполнены благодаря близкородственному скрещиванию.

Последовательное близкородственное скрещивание приводит к чистой инбредной линии животных. Основная характеристика такой линии состоит в том, что все ее особи гомозиготны и неотличимы в генетическом виде друг от друга, как однояйцовые близнецы.

Для решения вопросов сцепленности иммунологически значимых признаков с главным комплексом гистосовместимости, в частности признака иммунного отторжения трансплантата, необходимо было иметь линии мышей, которые отличались бы друг от друга только по одному этому комплексу. В результате был разработан прием получения так называемых конгенных линий.

В основе получения конгенных линий мышей лежит метод возвратного скрещивания – получение потомства в ряду поколений от скрещивания гетерозиготы (детей гомозиготных родителей, отличающихся генетически друг от друга) с одним из исходных гомозиготных родителей. Смысл заключается в замене МНС (комплекса Н-2) одной инбредной линии на гаплотип (набор сцепленных генов одной гаплоидной хромосомы) другой. В результате получается конгенная линия, отличающаяся от исходной только по генам МНС.

Помимо конгенных линий мышей исследователями используются рекомбинантные по МНС линии. Они отличаются друг от друга только отдельными или даже одним локусом комплекса Н-2. Рекомбинантные линииполучают при скрещивании двух конгенных линий мышей.

Широкое использование инбредных линий для генетических и иммунологических исследований привело к необходимости создания стандартной терминологии как для удобства в работе, так и для обмена информацией.

Выведение достаточного количества инбредных линий мышей позволило G.Little, D.Tyzzer и X.Snell сформулировать 5 законов трансплантации:

1 – трансплантация внутри одной инбредной линии всегда успешна;

2 – трансплантация между разными инбредными линиями не имеет успеха;

3 – трансплантаты родительских линий Р1 или Р2 приживаются у гибрида первого поколения (P1*P2)F1;

4 – трансплантаты гибридов второго поколения F2 и последующих поколений приживаются у гибридов первого поколения F1;

5 – трансплантаты родительских линий Р1 и Р2 приживаются у одних особей F2, но отторгаются у других.

Основными особенностями комплекса являются:

– полигенность – наличие нескольких аллельных генов белковой природы, которые сходны структурно и функционально;

– полиморфизм – присутствие многих аллельных форм одного и того же гена.

Все гены МНС наследуются по кодоминантному типу.Полигенность и полиморфизм – определяют антигенную индивидуальность особей данного вида.

Полиморфизм прямо связан с процессом презентации антигенных эпитопов Т-клеткам. С полиморфизмом антигенов МНС связано такое явление, как генетический контроль иммунного ответа. В тех случаях, когда аминокислотные остатки не в состоянии связать пептидный фрагмент чужеродного антигена, Т-хелперы остаются ареактивными и их помощь В-клеткам не реализуется. Это и является причиной генетически детерминированного дефекта в иммунном реагировании.

Главный комплекс гистосовместимости как у мышей, так и у человека включает три группы генов:

1 Гены, контролирующие молекулы I класса (H-2K, H-2D, H-2L – у мышей и HLA-A, -B, -C у человека).

2 Гены, контролирующие молекулы II класса (a и b-цепи молекул А и Е у мышей и DP, DQ, DR у человека. К этой же группе генов относятся LMP и TAP, контролирующие соответствующие белки, которые принимают участие в процессе образования комплекса антигенного пептида с молекулами МНС.

3 Гены III класса ответственны за синтез одного из компонентов системы комплемента, фактора некроза опухолей-a и -b, ферментов, участвующих в синтезе гормонов.

HLA антигены I класса представлены на поверхности практически всех клеток организма, в то время как белки тканевой совместимости II класса выражены преимущественно на клетках иммунной системы, макрофагах, эпителиальных клетках.

Антигены тканевой совместимости участвуют в распознавании чужеродной ткани и формировании иммунного ответа. HLA-фенотип обязательно учитывается при подборе донора для процедуры трансплантации. Благоприятный прогноз пересадки органа выше при наибольшем сходстве донора и реципиента по антигенам тканевой совместимости.