Взаимосвязь иммунологии с другими науками

Взаимосвязь иммунологии с другими науками представлена в таблице 1.

Таблица 1 – Взаимосвязь иммунологии с другими науками

ЛЕКЦИ I. Часть 2 ОСНОВНЫЕ ФОРМЫ ММУНИТЕТА. НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИММУНИТЕТ. ОСНОВНЫЕ ОРГАНЫ ИММУНОЙ СИСТЕМЫ

План лекции

1 Определение иммунитета

2 Основные формы иммунитета

3 Факторы неспецифической резистентности

3.1 Барьерная функция эпителия

3.2 Гуморальные факторы

3.3 Фагоцитоз

3.4 Воспаление

3.5 Клетки иммунной системы (натуральные киллеры)

3.6 Рецепторы опознавания паттерна

4 Органы иммунной системы

Определение иммунитета

Иммунитет – целостная система биологических механизмов самозащиты организма, с помощью которых он распознает и уничтожает все чужеродное (генетически отличающееся).

Основные формы иммунитета

Выделяют две основные формы иммунитета – видовой (врожденный) и приобретенный (адаптивный).

Видовой иммунитет – генетически закрепленная невосприимчивость, присущая каждому виду.

Например, человек никогда не заболевает чумой крупного рогатого скота. Крысы резистентны к дифтерийному токсину. В пределах вида имеются особи, невосприимчивые к некоторым патогенам – индивидуальная, расовая невосприимчивость (среди людей встречаются лица устойчивые к возбудителю кори или ветряной оспы; представители негроидной расы оказываются более устойчивыми к малярии, вызываемой Plasmodium vivax, если на их эритроцитах отсутствуют антигены Duffy, являющиеся рецепторами для данного микроорганизма). Одна из форм врожденной невосприимчивости связана с переносом IgG от матери к плоду через плаценту (передача по вертикали). Видовой иммунитет может быть абсолютным(например, невосприимчивость человека к вирусам бактерий) или относительным(например, появление восприимчивости к возбудителю сибирской язвы у кур после переохлаждения).

Приобретенный (адаптивный) иммунитет разделяют на естественный и искусственный.

Естественный приобретенный иммунитет (результат встречи с возбудителем) возникает после перенесенного заболевания. При повторном заражении тем же возбудителем иммунная система быстро реагирует на него за счет наличия лимфоцитов памяти, и заболевание может не развиться. Иммунная система как бы «запоминает» возбудителя, чтобы впоследствии предотвращать вызываемую им инфекцию. Например, у лиц, перенесших корь и дифтерию, часто возникает пожизненный приобретенный иммунитет.

Искусственный приобретенный иммунитет,в свою очередь, разделяют на пассивный и активный.

Приобретенный пассивный иммунитет формируется за счет введения в организм готовых антител. Так, приобретенный пассивный иммунитет формируется при введение сывороток, содержащих антитела, препараты иммуноглобулинов, анатоксины, нейтрализующие микробы токсины, например, столбнячный анатоксин, трансплацентарный иммунитет – при передаче антител через плаценту от матери к ребенку.

Приобретенный активный иммунитет достигается с помощью введения безопасных и эффективных вакцин.

Кроме этого, выделяют:

– нестерильный иммунитет, который вырабатывается на этапе персистенции возбудителя в организме человека или животного;

– стерильныйиммунитет, который формируется на этапе отсутствия антигена в организме или наличия такового на уровне, который способен поддерживать лишь иммунологическую память;

– гуморальный и клеточный;

– системный и местный иммунитет.

По направленности выделяют антибактериальный, антивирусный, антитоксический, противоопухолевый, антитрансплантационный иммунитеты.

Факторы неспецифической резистентности

Любой микроорганизм, попавший на кожу и слизистые оболочки, подвергается воздействию защитных факторов организма. Неповрежденные покровы организма не проницаемы для большинства представителей нормальной микрофлоры и патогенных микроорганизмов. Проникновение микроорганизмов через эти покровы вызывает развитие инфекционного процесса.

Иммунитет, создаваемый анатомическими, физиологическими, клеточными и молекулярными факторами, которые являются естественными составляющими элементами организма, иначе называют конституциональным. Он не обладает специфичностью и иммунологической памятью.

К факторам неспецифической защиты относятся:

– барьерная функция эпителия;

– гуморальные факторы;

– фагоцитоз;

– воспаление;

– клетки иммунной системы (натуральные киллеры).

Барьерная функция эпителия

Факторы неспецифической защиты, реализуемые эпителиальной поверхностью кожи и слизистых, можно разделить на механические, физико-химические, микробиологические.

Механические факторы защиты.Кожа и слизистые – первая линия защиты против возбудителей. Необходимое условие для проникновения многих возбудителей – микротравмы на коже и слизистых оболочках, укусы насекомых. Кожные покровы снабжены «непреступным» многослойным эпителием. Эта «линия обороны» подкреплена секретами кожных желез и постоянным слущиванием омертвевших слоев эпидермиса. Слизистые также имеют специальные анатомические структуры (например, волоски в носовых ходах, реснички мерцательного эпителия в трахее).

Физико-химические факторы защиты.Механические барьеры кожи дополняются секретами сальных и потовых желез с низким pH, что оказывает прямую бактерицидную активность или создает неблагоприятные для микроорганизмов условия для выживания.

Слизистые оболочки покрыты слоем слизи – организованной гелеобразной гликопротеиновой структуры, задерживающей и фиксирующей микроорганизмы.

В отделяемом слизи содержится лизоцим (в слезной жидкости, слюне) – фермент, лизирующий клеточные стенки преимущественно грамположительных бактерий.

Нижние отделы воздухоносных путей и альвеолы покрыты сурфактантом – поверхностно-активным веществом, способным фиксировать и уничтожать грамположительные бактерии.

Большинство патогенных бактерий чувствительно к низким значениям pH, что обуславливает их гибель под действием кислот, содержащихся в желудочном соке и желчи.

Микробиологические факторы защиты. Эпителиальные покровы имеют свою собственную микрофлору – непатогенные бактерии, которые препятствуют колонизации эпителия патогенными микроорганизмами.

Один из механизмов отторжения патогенов связан с продукцией бактериями, составляющими нормальную микрофлору организма, антибактериальных веществ, таких, например, как колхицины – белки, продуцируемые E.Coli. Если нормальная микрофлора кишечника уничтожается в результате тех или иных воздействий (например, при антибиотикотерапии), то опустошенные места занимают патогенными микроорганизмами, что приводит к серьезным кишечным заболеваниям.

Во влагалище женщин кислую pH среды поддерживают лактобациллы, ингибируя размножение дрожжей и анаэробных грамотрицательных бактерий.

Нормальная микрофлора организма препятствует колонизации организма посторонней микрофлорой (за счет конкуренции за субстраты, различных форм антагонизма, в том числе – выделения антибиотических веществ, изменения рН среды и др.).

Гуморальные факторы

Все многообразие гуморальных факторов, принимающих участие в неспецифическом иммунном ответе, условно можно разделить на две группы: группу молекул-эффекторов, которые непосредственно действуют на патоген, обладая цитолитическими или цитостатическими свойствами, и группу молекул, которые выступают в качестве регуляторов, хемоаттрактантов, факторов воспаления или костимуляторов.

К первой группе следует отнести лизоцим, дефенсины, интерфероны, компоненты комплемента заключительного этапа каскада реакций, действующих по альтернативному пути развития системы.

Вторая группа включает различные классы цитокинов (хемокины, интерфероны, факторы некроза опухолей, интерлейкины). Подобное деление условно, так как среди гуморальных факторов имеются молекулы двойного назначения. Так, интерфероны могут непосредственно блокировать размножение вирусов и в этом случае выступают в качестве молекул-эффекторов, но в то же время являются стимуляторами клеток, действующих в очаге воспаления. Другой пример – факторы некроза опухолей, способные как к прямому лизису чужеродных клеток, так и к регуляции активности клеток воспалительного очага.

Лизоцим – гидролитический энзим секретов слизи представляет собой белок с молекулярной массой около 14 кДа; активно продуцируется фагоцитирующими клетками (нейтрофилами, макрофагами, эозинофилами), обладает ярко выраженными антибактериальными свойствами, разрушая пептидогликановый слой бактериальной клетки.

Интерфероны – группа белков, продуцируемых вирус-инфицированными или активированными клетками.

Важнейшие функции интерферона (INF) – антивирусная, противоопухолевая, иммуномодулирующая и радиопротективная. Различают три вида INF: α-INF синтезируют лейкоциты периферической крови (макрофагальный); β-INF синтезируют фибробласты (фибробластный); γ- INF – продукт стимулированных Т-лимфоцитов, NK-клеток и (возможно) макрофагов (лимфоцитарный, иммунный). По способу образования различают INF типа I (образуется в ответ на обработку клеток вирусами, РНК- и ДНК-содержащими, бактериальными продуктами и рядом молекулярных природных и синтетических соединений) и INF типа II (продуцируется лимфоцитами и макрофагами, активированными различными индукторами; действует как цитокин).

INF индуцирует «антивирусное состояние» (вызывает резистентность к проникновению или блокаду репродукции вирусов). Блокада репродуктивных процессов при проникновении вируса в клетку обусловлена угнетением трансляции вирусной мРНК. При этом противовирусный эффект INF не направлен против конкретных вирусов, то есть. INF не обладает вирусспецифичностью. Это объясняет их универсально широкий спектр антивирусной активности.

Система комплемента.Система комплемента – группа не менее 26 сывороточных белков, опосредующих воспалительные реакции при участии гранулоцитов и макрофагов, участвующих в реакциях свертывания крови, способствующих межклеточным взаимодействиям. Система комплемента необходима для процессинга антигена, вызывает лизис бактерий и клеток, инфицированных вирусами. В норме компоненты системы находятся в неактивном состоянии. Активация комплемента приводит к каскадному включению компонентов комплемента в серию протеолитических реакций, стимулирующих защитные процессы. Активация компонентов комплемента может происходить по классическому и альтернативному путям.

Классический путь – каскад протеазных реакций с компонента С1q до С9, реализуется при наличии антител к соответствующему антигену. С комплексом «антиген- антитело» взаимодействует компонент С1, затем С4, следом – С2. Образуется комплекс «антиген-антитело-С1С4С2», с ним соединяется С3 компонент комплемента (центральный компонент системы). Они активируют компонент С5, прикрепляющийся к мембране клетки-мишени и запускающий образование литического комплекса (С5b, С6, С7, С8 и С9), что приводит к разрушению клетки.

Альтернативный путь – реализуется при первичном контакте с возбудителем (когда еще нет антител). Запуск альтернативного пути осуществляет С3 компонент комплемента, взаимодействующий с факторами B и D. Затем через образование компонента С5 альтернативный путь также завершается образованием на поверхности клеток-мишеней мембраноповреждающего комплекса. Альтернативный и классический пути смыкаются на уровне С3 компонента комплемента.

Фагоцитоз

Фагоцитоз – процесс поглощения и переваривания (макрофагами, нейтрофилами) корпускулярного материала (бактерий, крупных вирусов, отмирающих собственных клеток, таких, например, как эритроциты).

Клеточные факторы системы видовой резистентности (фагоциты)представлены полиморфно-ядерными лейкоцитами или гранулоцитами – нейтрофилами, эозинофилами и базофилами (клетками миелопоэтического ряда), а также моноцитами и тканевыми макрофагами (клетками макрофагально-моноцитарной системы: альвеолярными и легочными макрофагами, макрофагами печени (клетки Купфера) и др.).

Значение фагоцитарных клеток для защиты организма впервые доказал И.И.Мечников, разработавший фагоцитарную теорию иммунитета.

Стадии фагоцитоза.Процесс фагоцитоза (поглощения твердофазного объекта) состоит из пяти стадий:

1 Активация (усиление энергетического метаболизма). Факторами активации хемотаксиса являются бактериальные продукты (ЛПС, пептиды), компоненты комплемента (С3 и С5), цитокины, хемокины и антитела. Активация макрофагов протекает бурно, сопровождается выходом цитокинов и других биологически активных веществ.

2 Хемотаксис. Амебовидное передвижение фагоцитов по градиенту концентрации активирующих стимулов.

3 Адгезия. Одно из условий успешного поглощения возбудителя – эффективная адгезия к микробу. Опсонины, такие как антитела, С3b, фибронектин, сурфактант обволакивают микроорганизмы и существенно ограничивают их подвижность. Опсонины делают поглощение более эффективным, что связано со стабильностью взаимодействия опсонинов (Fc фрагментов антител, компонентов комплемента, фибронектина и др.) с соответствующими рецепторами на мембране фагоцита. Отсутствие этих рецепторов приводит к резкому снижению функциональной активности фагоцитов (например, врожденный дефицит СD11, СD18-рецепторов сопровождается высокой частотой бактериальных инфекций и даже выделен в отдельную нозологическую форму – недостаточность адгезии лейкоцитов).

4 Поглощение. Фагоциты обладают амебоподобными псевдоподиями и способны образовывать фагосому с заключенным внутри объектом фагоцитоза. К фагосоме устремляются лизосомы и выстраиваются по ее периметру. Затем мембраны фагосомы и лизосом сливаются, и ферменты лизосом изливаются в образующуюся фаголизосому.

Поглощенные фагоцитами бактерии обычно погибают и разрушаются, но возможны и другие исходы фагоцитоза.

Исход фагоцитоза

Возможно три исхода фагоцитоза:

– завершенный фагоцитоз;

– незавершенный фагоцитоз;

– процессинг антигенов.

Завершенный фагоцитоз – полное переваривание микроорганизмов в клетке-фагоците.

Незавершенный фагоцитоз – выживание и даже размножение микроорганизмов в фагоците. Это характерно для факультативных и особенно – облигатных внутриклеточных паразитов.

Механизмы персистирования микроорганизмов в фагоцитах связаны с:

– блокадой фагосомо-лизосомального слияния (например, при инфицировании вирусом гриппа, микобактерии туберкулеза, токсоплазмой);

– резистентностью микроорганизма к действию лизосомальных ферментов (например, при инфицировании гонококком, стафилококком);

– способностью микробов быстро покидать фагосомы после поглощения и длительно пребывать в цитоплазме (например, при инфицировании риккетсиями).

В процессе фагоцитоза происходит «окислительный взрыв» с образованием активных форм кислорода, что обеспечивает бактерицидный эффект.

Одной из важнейших функций макрофагов (наряду с хемотаксисом, фагоцитозом, секрецией биологически активных веществ) является переработка (процессинг) антигена, выработка цитокинов и представление антигена иммунокомпетентным клеткам в комплексе с белками главной системы гистосовместимости (МНС) класса 2.

Таким образом, фагоцитоз – это не только процесс уничтожения всего чужеродного, но и представление антигена иммунокомпетентным клеткам для запуска иммунных реакций. В результате активации клеток, участвующих в процессе фагоцитоза, начинается секреция ими медиаторов иммунных и воспалительных реакций.

Воспаление

Воспаление – комплекс защитно-приспособительных реакций, возникающих в сосудах и окружающих тканях в ответ на повреждение или патологическую стимуляцию, вызванную физическими, химическими или биологическими агентами. Как защитная реакция организма воспаление возникло на более высокой ступени эволюции, чем фагоцитоз и характерно для высокоорганизованных организмов, обладающих кровеносной и нервной системами.

Хорошо известны классические признаки воспаления: покраснение, отек, боль, повышение температуры, нарушение функции.

Инфекционное воспаление сопровождается различными сосудистыми и клеточными (включая фагоцитоз) реакциями, а также выработкой целого ряда медиаторов воспаления (биологически активных веществ) таких как гистамин, серотонин, кинины, белки острой фазы воспаления, лейкотриены, простагландины, интерлейкины).

• Гистамин – основной медиатор воспаления, вызывает расширение сосудов и увеличивает их проницаемость, способствует восприятию боли за счет стимуляции чувствительных нейронов типа С, высвобождающих нейропептиды (вещество Р) в задних рогах спинного мозга. Выброс гистамина из тучных клеток и базофилов индуцирует Ig E-зависимые механизмы иммунитета.

• Кинины – низкомолекулярные пептиды, увеличивающие проницаемость сосудов и выработку макрофагами медиаторов. Протеолиз кининогенов, предшественников кининов, с образованием последних сопровождается активацией фактора Хагемана, играющего важную роль в реакциях свертывания крови.

• Лейкотриены и простагландины, а также их метаболиты, – основные медиаторы острого воспаления, повышают проницаемость сосудов, сокращение гладкомышечных клеток. Лейкотриен В4 активирует хемотаксис полиморфно-ядерных лейкоцитов, тромбоксан А2 индуцирует агрегацию тромбоцитов, а простагландины действуют на гипоталамус, вызывают повышение температуры. Кроме того, простагландины, действуя на нервные окончания типа С, при воспалении провоцируют приступ боли.

• Белки острой фазы воспаления – выполняют функцию медиаторов. Наиболее известны С-реактивный белок, сиаловые кислоты, ЛПС-связывающий белок и др.

• Интерлейкины – биологически-активный продукт активированных клеток макрофагально-моноцитарной системы и лимфоцитов. Их можно характеризовать как медиаторы клеточных иммунных реакций организма.

Известно 23 интерлейкинов (ИЛ):

ИЛ-1.Играетосновную роль в воспалительных реакциях, стимулирует лихорадку, повышает проницаемость сосудов и адгезивные свойства эндотелия. Одно из наиболее существенных свойств ИЛ-1 – это стимуляция пролиферации антиген-чувствительных Т-лимфоцитов. ИЛ-1 – является фактором роста для Т-лимфоцитов. Основной источник активации клеток моноцитарно-макрофагальной системы.

ИЛ-2.Мишенями ИЛ-2 являются различные субпопуляции Т-клеток, В-клетки, NK-клетки, макрофаги. ИЛ-2 определяет преимущественную продукцию Т-лимфоцитов хелперов (Тh1 или Тh2 клеток), что в конечном итоге влияет на течение иммунного ответа преимущественно по клеточному или гуморальному типу. Основными клетками продуцентами ИЛ-2 являются Т-лимфоциты хелперы, которые начинают активную продукцию цитокина под влиянием антигенов, митогенов или других цитокинов.

ИЛ-4.Отличается от других цитокинов наличием видовой специфичности. Так, ИЛ-4 оказывает биологическое действие на клетки человека и обезьян, но не мышей. В свою очередь ИЛ-4 мыши действует только на клетки мыши. ИЛ-4 также влияет на различные субпопуляции Т-клеток, костимулятор пролиферации В-клеток, усиливает экспрессию на макрофагах антигенов II класса МНС и Fc-рецептора для Ig G, усиливает антигенпредставляющую функцию клеток. ИЛ-4 участвует в развитии костномозговых клеток предшественников совместно с другими ростовыми факторами. Тандем ИЛ-4 с гранулоцитарным костимулирующим фактором обеспечивает более активное размножение гранулоцитарного и моноцитарного ростков кроветворения, с эритропоэтимном – эритроидных предшественников, с ИЛ-1 – клеток предшественников мегакариоцитарного пути развития. Основной клеткой, продуцирующей ИЛ-4, является Т-лимфоцит хелпер.

ИЛ-8.Относится к группе хемокинов, основное значение которых – обеспечивать хемотаксис в зону воспаления различных типов клеток: нейтрофилов, эозинофилов, Т-клеток, моноцитов. Клетками продуцентами ИЛ-8 являются макрофаги, лимфоциты, эпителиальные клетки и клетки эпидермиса, фибробласты.

ФНО. Покоящиеся клетки – макрофаги и лимфоциты – не продуцируют соответствующие ФНО. Их секреция начинается только после воздействия индуктора. Наиболее активными в этом отношении являются бактерии и компоненты их стенки. Цитотоксическое действие на опухолевую клетку связано с деградацией ДНК и нарушением функции митохондрий. Литический эффект усиливается в присутствии интерферона.

ИЛ-12. ИЛ-12 – NK индуцирующий интерферон, стимулирует дифференцировку Т-лимфоцитов хелперов, обладает противоопухолевой и противовирусной активностью.