Клетки иммунной системы (натуральные киллеры)

Натуральные киллеры (NK) представляют собой популяцию лимфоидных клеток, лишенных характерных маркеров Т- или В-лимфоцитов. По морфологическим признакам – это большие гранулярные лимфоциты. Участие NK-клеток в неспецифическом иммунном ответе состоит в способности оказывать прямой цитотоксическое действие на злокачественно трансформированные, лишенные собственных антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса (HLA-A,B,C – у человека) вирусинфицированные клетки, а также клетки, поглотившие некоторые внутриклеточные патогены.

Таким образом, система неспецифической резистентности (видового иммунитета) способствует поддержанию структурной, а также функциональной целостности организма и является основой для формирования специфического приобретенного (адаптивного) иммунитета.

Рецепторы опознавания паттерна

Рецепторы опознавания паттерна (образ распознающие рецепторы) – это белки, экспрессируемые на поверхности клеток иммунной системы и позволяющие идентифицировать молекулярные паттерны, специфичные для патогенов. Их также называют рецепторами опознавания патогенов. По сравнению с системой адаптивного иммунитета, такие рецепторы являются эволюционно более древними.

Рецепторы опознавания паттерна в ходе эволюции были отобраны по специфичности к бактериальному липополисахариду и гликопротеинам, содержащим остатки маннозы, а также к некоторым видам нуклеиновых кислот, пептидам (флагеллин, белок бактериального жгутика, бактериальные пептидогликаны), липотейхоевым кислотам, липопротеинам. Кроме того, имеются рецепторы, опознающие сигналы клеточного стресса, например, мочевую кислоту.

Рецепторы опознавания паттерна классифицируют по специфичности к лиганду, функции, локализации и по происхождению в эволюции. По функции они делятся на два класса: сигнальные и эндоцитозные. Сигнальные рецепторы опознавания паттерна включают, например, толл-подобные рецепторы. Эндоцитозные рецепторы опознавания паттерна, например, маннозные рецепторы макрофагов, необходимы для прикрепления, поглощения и процессирования микроорганизмов фагоцитами независимо от внутриклеточной передачи регуляторного сигнала. Кроме патогенов они опознают также апоптозные клетки (апопто́з – программируемая клеточная смерть, регулируемый процесс самоликвидации на клеточном уровне, в результате которого клетка фрагментируется на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной).

Мембранные рецепторы опознавания паттерна:

1 Рецепторы-киназы. Впервые рецепторы опознавания паттерна были открыты у растений. Позже множество гомологичных рецепторов было обнаружено при анализе геномов растений. В отличие от рецепторов опознавания паттерна у животных, которые связывают внутриклеточные протеинкиназы с помощью адапторных белков, растительные рецепторы представляют собой один белок, состоящий из нескольких доменов, внеклеточного, опознающего патоген, внутриклеточного, обладающего киназной активностью, и трансмембранного, связывающего первые два.

2 Толл-подобные рецепторы. Этот класс рецепторов опознает патогены вне клеток или в эндосомах. Они были впервые обнаружены у дрозофилы и индуцируют синтез и секрецию цитокинов, необходимых для активации иммунного ответа. В настоящее время толл-подобные рецепторы обнаружены у многих видов. У животных их насчитывают 11 (TLR1-TLR11). Взаимодействие толл-подобных рецепторов с лигандами приводит к индукции сигнальных путей NF-kB и МАР-киназы, которые, в свою очередь, индуцируют синтез и секрецию цитокинов и молекул, стимулирующих презентацию антигена.

Цитоплазматические рецепторы опознавания паттерна.

Nod-подобные рецепторы – это цитоплазматические белки с различными функциями. У млекопитающих их найдено около 20, и большинство из них подразделяют на два главных подсемейства: NOD и NALP. Кроме того, к этому семейству рецепторов относят трансактиватор главного комплекса гистосовместимости класса II и некоторые другие молекулы. Опознавая патоген внутри клетки, рецепторы олигомеризуются и образуют инфламмасому, активирующую ферменты протеолитической активации цитокинов, например, интерлейкина 1 бета. Рецепторы активируют также сигнальный путь NF-kB и синтез цитокинов.

• NODS. Известны два главных представителя: NOD1 и NOD2. Связывают два разных бактериальных пептидогликана.

• NALPS. Известно 14 белков (NALP1 — NALP14), которые активируются бактериальными пептидогликанами, ДНК, двухцепочечной РНК, парамиксовирусом и мочевой кислотой. Мутации некоторых из NALPS являются причиной наследственных аутоиммунных заболеваний.

• Другие Nod-подобные рецепторы.Такие молекулы, как IPAF и NAIP5/Birc1e также индуцируют протеолитическую активацию цитокинов в ответ на появление сальмонеллы и легионеллы.

РНК хеликазы – индуцируют антивирусный иммунный ответ после активации вирусной РНК. У млекопитающих это три молекулы: RIG-I, MDA5 и LGP2.

Секретируемые рецепторы опознавания паттерна

Многие рецепторы опознавания паттерна, например, рецепторы комплемента, коллектины и пентраксины, к которым, в частности, относится C-реактивный белок, не остаются в синтезирующей их клетке и попадают в сыворотку крови. Одним из важнейших коллектинов является лектин, связывающий маннозу; он опознает широкий спектр патогенов, в состав клеточной стенки которых входит манноза, и индуцирует лектиновый путь активации системы комплемента.

Органы иммунной системы

Иммунная система – совокупность клеток, тканей и органов, обеспечивающих клеточно-генетическое постоянство организма.

Органы иммунной системы. Выделяют центральные (костный мозг и тимус) и периферические(селезенка, лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани в собственном слое слизистых оболочек кишечника) органы иммунитета.

Костный мозг.Костный мозг имеет ретикулярную строму, в которой находятся клапан эритроцитарного, миелоидного ростков. В костном мозге человека содержится 1,5% ретикулярных клеток, 60-65% миеллоидных клеток, 6-7% лимфоцитов, 1- 3моноцитов, 0,4% плазматических клеток и около 26% эритробластов. Костный мозг развивается в процессе эмбриогенеза из мезенхимы. Закладка его происходит на 12-13-й неделе внутриутробного развития, до этого времени функции органа, являющегося источником стволовых клеток, выполняет эмбриональная печень. У плодов старше 20 недель количество стволовых клеток в костном мозге возрастает, а к концу эмбрионального развития и после рождения он, становится единственным местом синтеза этих клеток, производные которых постепенно осуществляют колонизацию периферических лимфоидных органов. У здоровых детей неонатального периода около 80 % всех клеток, образующих иммуноглобулины в костном мозге, оставляют клетки, синтезирующие IgМ, с возрастом увеличивается количество клеток, синтезирующих IgG, IgА. У детей старшего возраста соотношение клеток, синтезирующих IgG, IgА и IgМ, в костном мозге следующее: 45%, 37%, 18%, в периферической крови – 50%, 25%, 25% соответственно. Относительное количество клеток, образующих IgD в костном мозге, остается низким во все периоды жизни. Костный мозг является не только основным источником иммунокомпетентных клеток, но и одним из главных источников образования циркулирующих иммуноглобулинов.

Костный мозг локализован во внутренней полости трубчатых костей и представляет собой тканевое объединение ретикулярной стромы, плотно упакованных гемопоэтических и лимфоидных клеток, а также системы кровеносных капилляров.

Основная функция красного костного мозга – гемопоэтическая. Стволовая кроветворная клетка является родоначальницей двух ростков кроветворения: лимфопоэза и миелопоэза. Из лимфоидной стволовой клетки (ЛСК) образуются пре-Т- и пре-В-клетки. Из миелоидного ростка образуются: мегакариоцит (тромбоцит); предшественник эритропоэза (эритроцит); моноцитарно-макрофагальный, гранулоцитарный росток (моноцит, нейтрофил, эозинофил, базофил,).

Тимус.В эмбриогенезе строма органа формируется из двух зародышевых листков – экто- и эндодермы. У мышей зачаток тимуса образуется из эндодермы 3-го глоточного кармана и эктодермы 3-й жаберной щели. В результате развития эндодермальный листок окружается эктодермой жаберной щели – образуется шейный пузырек. При дальнейшем развитии происходит отщепление шейного пузырька. Эктодерма дает начало эпителиальным клеткам коры, эндодерма становится источником эпителиальных клеток медуллы. После образования зачатка начинается его колонизация клетками костного мозга, имеющими мезенхимальное происхождение. Помимо предшественников тимоцитов в орган мигрируют макрофаги и дендритные клетки. Все эти клетки имеют мезенхимное происхождение. Таким образом, тимус как самостоятельный орган формируется из трех зародышевых листков: эктодермы, мезодермы и эндодермы.

Тимус млекопитающих претерпевает по мере созревания и старения организма обратное развитие. У человека оно начинается в период полового развития и продолжается до конца жизни. Возрастная инволюция прежде всего захватывает корковую зону долек вплоть до полного ее исчезновения, при сохранности мозговой зоны. Атрофия корковой зоны обусловлена чувствительностью кортикальных тимоцитов к кортикостероидным гормонам надпочечников.

Тимус расположен в грудной клетке над сердцем.

Тимус состоит из двух основных долей, которые делятся на более мелкие дольки. Орган в целом и отдельные дольки окружены соединительной тканью. В каждой дольке выделяют корковый и мозговой слой. Корковый слой состоит из гистологических структур, называемых фолликулами Кларка. Фолликулы Кларка – это плотно упакованные лимфоциты, макрофаги, дендритные и эпителиальные клетки. Второе гистологическое образование – тельца Гассаля расположены в медуллярной области. Функция данных телец до настоящего момента не ясна. Медуллярная часть заполнена бластными формами тимоцитов.

Лимфатические узлы. На 6-й неделе развития из мезодермы обособленно от кровеносной системы, но вблизи формирующихся крупных вен образуются щелевидные пространства, ограниченные мезенхимными клетками, превращающимися в дальнейшем в эндотелиальные клетки. Путем слияния щелевидных пространств формируется система каналов, разрастающихся и превращающихся в лимфатические мешки. Первыми появляются правый и левый яремные лимфатические мешки, несколько позже - подключичные лимфатические мешки. Цепочка мешков, расположенных возле дорсальной стенки тела зародыша, дает начало главному лимфатическому сосуду – грудному протоку, который на 9-й неделе развития открывается в левый яремный мешок. Расположенные справа и слева яремные и подключичные лимфатические мешки соединяются с венами в области шеи. Из парных подвздошных лимфатических мешков развиваются лимфатические сосуды таза и нижних конечностей.

По выражению П.Ф. Здродовского (1969), лимфатические узлы – своеобразный биологический фильтр для возбудителей, переносимых с лимфой. Здесь проникшие через кожу или слизистые и занесенные током лимфы микроорганизмы задерживаются и подвергаются действию макрофагов и активированных лимфоцитов.

Лимфатические узлы образуются в местах скопления мезенхимальных клеток вокруг кровеносных сосудов, имеют размеры от 3 до 30 мм. Снаружи узел покрыт соединительнотканной капсулой. От капсулы внутрь отходят трабекулы. Непосредственно под капсулой находится краевой синус, куда поступает лимфа, приносящая лимфоциты с периферии. Из краевого синуса лимфа с клетками проходят в промежуточные синусы, которые пронизывают всю толщу органа, и затем собираются в эфферентном сосуде. Лимфоидная ткань узла делится на корковый и мозговой слой. Корковый слой характеризуется плотно упакованными лимфоцитами, которые собраны в первичные и вторичные фолликулы. Первичные фолликулы представляют собой естественную гистологическую структуру органа. Вторичные фолликулы (зародышевые центры, центры размножения) состоят из активно пролиферирующих бластных клеток. Вторичные фолликулы образуются в ответ на проникновение в орган антигена. Корковый слой – тимуснезависимая зона, место концентрации В-лимфоцитов, мигрирующих из костного мозга. Паракортикальная зона, называется тимусзависимой. Эта часть колонизирована Т-клетками, поступающими из тимуса.

Селезенка. Источник развития ретикулярной и соединительной ткани, кровеносных сосудов селезенки – мезенхима. Селезенка закладывается на 5-6 неделе внутриутробного развития в виде плотного скопления мезенхимных клеток внутри большого сальника. Кровеносные сосуды дифференцируются раньше других структур, при этом вены опережают в развитии артерии. В течение 2-4 мес селезенка вместе с печенью является основным органом эмбрионального кроветворения. К началу 4 мес закладываются трабекулы, появляются и быстро увеличиваются в количестве аргирофильные волокна. Крупные лимфоидные скопления образуются к 8 мес внутриутробного развития. Элементы эритроидного кроветворения и гранулоцитопоэза локализуются вблизи венозных синусов. Клетки лимфоидного ряда группируются вокруг артерий, образуя небольшие скопления на периферии органа. Со временем в центральных отделах селезенки количество юных лимфоидных фолликулов увеличивается. Во внутриутробном развитии начинается постепенное становление лимфопоэза.

К моменту рождения гистогенез селезенки не завершен: капсула и трабекулы рыхлые, содержат ретикулярные клетки, первичные лимфатические фолликулы немногочисленны, вторичные фолликулы отсутствуют. Относительное содержание белой пульпы меньше, чем у взрослого. Красная пульпа представлена гипертрофированным ретикулярным компонентом и переполненными кровью капиллярами. В первые дни жизни в ней нарастает масса отживающих эритроцитов (физиологический гемолиз).

Гистогенетические процессы в селезенке продолжаются многие годы постнатального развития: совершенствуется структура капсулы, трабекул, кровеносных сосудов; трабекулярные артерии приобретают возможность независимой констрикции и дилатации вследствие появления собственной мышечной оболочки и развития периартериальных влагалищ из рыхлой соединительной ткани. Значительно активизируется развитие лимфоидной ткани, скорость и степень ее дифференцировки обнаруживают индивидуальные колебания и во многом определяются силой антигенной стимуляции. Фолликулярный аппарат формируется к концу 1 года после рождения. При этом в белой пульпе определяется реактивный центр, где скапливаются В-, а в более темных периферических – Т-лимфоциты. Относительное содержание белой пульпы постепенно увеличивается вплоть до 18-20-летнего возраста, после чего начинается ее инволюция. Капсула селезенки полностью формируется к 13-14 годам, рост и дифференцировка трабекул продолжается до 20 лет.

Селезенка расположена в левой половине брюшной полости, в области левого подреберья. В перинатальном периоде селезенка функционирует как лимфоэпителиальный орган с хорошо выраженным эритропоэзом. В постнатальном периоде – эритро- и миелопоэтические процессы в селезенке млекопитающих постепенно затухают.

Одна из основных функций селезенки – формирование гуморального иммунного ответа в виде продукции специфических иммуноглобулинов.

Снаружи орган окружен соединительнотканной капсулой, от которой внутрь органа отходят трабекулы. Селезенка имеет две гистологические структуры – белую и красную пульпу. Белая пульпа (мальпигиевы тельца) представляют собой скопление лимфоцитов вокруг артериального канала. Красная пульпа есть место локализации большого количества эритроцитов, а также макрофагов, мегакариоцитов, гранулоцитов, поступающих сюда из белой пульпы.

Т-лимфоциты располагаются вокруг артериол, образуя периартериальные муфты. В-клетки входят в состав зародышевых центров, которые, как правило, расположены в пограничной (паракортикальной зоне).

Таким образом, центральные органы иммунной системы осуществляют образование и созревание иммунокомпетентных клеток, периферические органы обеспечивают адекватный иммунный ответ на антигенную стимуляцию – «обработку» антигена, его распознавание, клональную пролиферацию и антиген-зависимую дифференцировку лимфоцитов.