СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА

КЛИНИКА

В клинике различают основные синдромы:

I. Дизрафический статус.

II. Низкорослость.

III. Первичный гипогонадизм.

IV. Аномалии развития: костно-суставной системы, пороки развития сердца и крупных сосудов,  аномалии развития мочевой системы, нарушения гормональной регуляции, нарушение фосфорно-кальциевого обмена, обменно-энергетические нарушения, нарушение слуха

V. Сопутствующие заболевания.

I. Моносомия Х вызывает нарушение внутриутробного развития ряда органов и тканей, вследствие чего дети с данной патологией рождаются с множественными стигмами дизэмбриогенеза.

Характерными признаками синдрома Шерешевского-Тернера уже при рождении  и в первые месяцы жизни являются:

1) Короткая шея с наличием избытка кожи, переходящего в дальнейшем в шейную складку, идущую от затылка к надплечью.

2)  «Лицо сфинкса», «треугольное» лицо – ­«вялое» выражение лица, полуопущенные веки и углы рта;

3) Отмечается эпикант и антимонголоидный разрез глаз, при котором внутренние углы глаза располагаются выше наружных;

4) Широкая, «вдавленная» грудная клетка, широко расставленные, низко расположенные, бледные, втянутые соски;

5) Лимфостаз, связанный с аномалией развития лимфатических сосудов (застой лимфы, клинически проявляющийся выраженными плотными отеками кистей, стоп и голеней по типу слоновости) (рис.2.)

лимфатический отек стоп	Низкий рост волос на шее
Оба снимка из Color atlas of Pediatric Endocrynologiy and Growth, 1996 г

Рисунок 2.

II. Отставание в физическом развитии у больных с синдромом Шерешевского-Тернера часто заметно уже при рождении: средняя длина тела 42 – 48 см, масса тела 2500 – 2800 г, в то же время скорость роста в первые 2 года жизни практически не отличается от скорости роста здоровых детей (таблицы 1 и 2). С 3-х летного возраста темпы роста прогрессивно снижаются по сравнению с нормой. К периоду пубертата скорость роста составляет 2-3 см в год.  Поэтому, очень важно знание педиатром темпов роста девочки.

Особенностью синдрома низкорослости при синдроме Шерешевского-Тернера является отсутствие до 11-12 лет задержки "костного" возраста. Чаще всего он соответствует паспортному, а отставание костного возраста от хронологического проявляется в пубертате в связи с синдромом первичного гипогонадизма. Для таких детей характерно отсутствие или заметное снижение пубертатного скачка роста. Вследствие чего низкорослость становится более заметной к 13-14 годам, чем объясняется поздняя диагностика данного синдрома. В то же время, прогрессирующее отставание костного возраста способствует сохранению возможности линейного роста до 18-20 лет.

Выраженность синдрома низкорослости зависит от степени хромосомных изменений. При классическом варианте СШТ (кариотип 45,X-) конечный рост пациенток в среднем не превышает 142-145 см, (142-147см ±12 см); при мозаичном варианте (45,X-/46,ХХ) рост может быть несколько выше.

Секреция гормона роста у больных с СШТ не нарушена. И только в пубертатном возрасте снижается значительно вследствие отсутствия эстрогенов и патологии SHOX-гена.

При синдроме Шерешевского-Тернера мутации одной из копий SHOX-гена ответственны за 1/3 потери роста (около 13 см).  Существует предположение, что другой причиной является снижение уровня ИРФ-1, необходимого для периферического эффекта гормона роста, а также снижение биологической активности ГР и частичная резистентность к ГР и ИРФ-1 [Kay’s S.K].

III. Для пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера характерен первичный гипогонадизм.Современные исследования показали, что локусы p 11.1 – 11.3 b q 1.2 – 2.1 X – хромосомы обеспечивают нормальное формирование яичников.Яичники плода с кариотипом 45,X имеют нормальное гистологическое строение до 14-18 недель гестации, после чего все или почти все ооциты I порядка и фолликулы дегенерируютв позднем фетальном или в раннем периоде новорожденности. Ооциты прогрессивно атрезируются, строма яичника фиброзируется, формируется так называемая streak-гонада (недифференцированные соединительно-тканные тяжи, не содержащие фолликулов) . Таким образом, физологический процесс потери ооцитов, продолжающийся у здоровый женщины в течение нескольких десятков лет, резко ускоряется и завершается в течение нескольких месяцев пре- и постнатальной жизни девочки с СШТ. Этот факт является подтверждением независимости первоначального формирования ткани яичника от набора половых хромосом. Однако для поддержания нормального функционирования герминативно-гормональной единицы яичника – фолликула необходимо присутствие двух полноценных X-хромосом.

При классическом варианте синдрома вторичные половые признаки отсутствуют, при мозаицизме – могут быть выражены в разной степени, что зависит от соотношения нормального и аномального клона, и уровня повреждения X-хромосомы. Недоразвитие гонад приводит к выраженной недостаточности женских половых гормонов, половому инфантилизму, у большинства больных – к первичной аменорее и бесплодию.

В редких случаях у девочек с СШТ может наблюдаться сохранная овариальная функция. Спонтанный пубертат встречается в 5-7% случаев СШТ, премущественно при мозаичном варианте кариотипа, но и в этом случае средний период циклической деятельности составляет не более 9 лет. К 12-13 годам у всех девочек с синдромом Шерешешевского –Тернера появляется вторичное оволосение (лобковое и аксиллярное) за счет влияния надпочечниковых андрогенов. Поэтому проявлением истинного пубертата следует считать только увеличение молочных желез.

Для СШТ характерен гипергонадотропный гипогонадизм (то есть повышение уровней ЛГ и ФСГ и снижение уровня эстрадиола) , помогающий постановке диагноза.

Аномалии развития костно-суставной системы – представлены признаками эпифизарной дисплазии, которые можно выявить рентгенологически (табл. 3).

Таблица 3. Рентгенологические признаки эпифизарной дисплазии при синдроме Шерешевского-Тернера.

Характерным признаком являются пороки развития сердца и крупных сосудов (коарктация аорты, незаращение Боталлова протока, незаращение межжелудочковой перегородки, сужение устья аорты).

Самым распространенным из них является коарктация (сужение) аорты, чаще всего нисходящего ее отдела, при отсутствии хирургического лечения существенно снижающая продолжительность жизни (до 40 лет). Коарктация аорты может быть изолированной или сочетанной с другими пороками сердца. Характерными признаками является повышение артериального давления в сосудах головы, сердца, верхних конечностей до 200 мм.рт.ст. Давление в сосудах нижних конечностей снижено, вследствие недостатка кровообращения ниже места сужения аорты. Гипертония носит злокачественный характер, не поддается коррекции и приводит к грозным сосудистым осложнениям.

Пример. Ребенок А.А. , 9 лет, диагноз: Острое нарушение мозгового кровообращения. АД 240/120 мм.рт.ст. При осмотре обращает на себя внимание выраженная задержка роста, множественные стигмы дисэмбриогенеза: широко расставленные соски, широкая грудная клетка, короткая шея, низкий рост волос на затылке, множественные пигментные невусы. На консилиуме рассматривался вопрос о причине повышения АД.Ответ был дан эндокринологом, после того как были выполнены 2 основных правила: 1) ребенок осмотрен раздетым; 2) измерено артериальное давление на руках и ногах. На руках АД 240/120, на ногах 110/80 мм.рт.ст. В анамнезе выявлена слабость в нижних конечностях.

Среди аномалий развития мочевой системы чаще всего встречаются «подковообразная» почка, аплазия почки, изменения лоханок и мочеточников, аномалии почечных сосудов, в частности окклюзия почечных артерий, которая может приводить к артериальной гипертонии. Ренальная гипертония встречается реже, но также трудно поддается консервативному лечению.

Для СШТ характерна высокая гипоталамо-гипофизарную активность, что проявляется в склонности к повышению АД у лиц молодого возраста и к избытку массы тела. Отсутствие гормональной функции яичников вызывает нарушения секреции нейропептидов гипоталамуса (люлиберина, тиролиберина, кортиколиберина и др.), что изменяет функцию надпочечников, следствием чего является усиление образования глюкокортикоидов. Тенденция к артериальной гипертонии при отсуствии пороков развития сосудов обусловлена повышением синтеза гормонов коры надпочечников. Назначение эстрогенов приводит к нормализации АД.

Кроме того, вследствие дефицита эстрогенов наступают атрофические изменения в молочных железах, в которых железистая ткань замещается соединительной и жировой.

 В патогенезе остеопороза, ведущую роль играет отсутствие или снижение половых стероидов, обладающих анаболическим действием и способствующих удержанию кальция костной тканью. В норме пик костной массы достигается к 20-25 годам. Кроме того, отсутствие (снижение при мозаицизме) секреции эстрогенов приводит к повышенному вымыванию кальция из костей и, следовательно, к повышению его уровня в крови, и повышенному его выделению с мочой. Что в свою очередь, вызывает снижение секреции паратиреоидного гормона и уменьшение содержания кальцитонина.

При этом основными жалобами являются локальные боли в поясничном и (или) грудном отделе позвоночника, боли к области коленных, лучезапястных, плечевых суставов, ноющие боли в мышцах. С годами резко возрастает риск переломов костей.

Изменения гормонального баланса ведут к замедлению обменных процессов, проявляющихся избытком массы тела, гиперхолестеринемией и ведущих в более зрелом возрасте к развитию атеросклероза, что может быть также проявлением аутоиммунного тиреоидита с гипотиреозом.

Деформация ушной раковины, otitis media, нарушения слуха  объясняются аномальным расположением слуховой трубы из-за неправильного формирования каудального отдела наружного слухового прохода. Вследствие этого девочки с СШТ должны консультироваться ЛОР-врачом и сурдологом.

IV. Для пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера характерна склонность к развитию аутоиммунных заболеваний. 10-30% из них имеют аутоиммунное поражение щитовидной железы, приводящее к гипотиреозу, поэтому при первичном и мониторинговом обследовании необходим ультразвуковой и гормональный контроль тиреоидного статуса.

Рисунок 3. Избыток веса у пациентки с синдромом Шерешевского-Тернера (собственное наблюдение).

Хотя у пациенток с СШТ повышен риск развития нарушений стандартного теста толерантности к глюкозе (особенно на фоне терапии препаратами гормона роста или оксандролона), истинный сахарный диабет типа 1 и 2 у них встречается достаточно редко.

При классической форме синдрома также отмечается наличие других характерных диспластических симптомов. Однако, при мозаичной форме заболевания, при наличии нормального клона хромосом, стигмы дисэмбриогенеза могут отсутствовать, видимым проявлением синдрома может быть лишь задержка роста и пубертата (все признаки пубертата, кроме mensis).

Низкий рост волос и крыловидные складки шеи у пациентки с синдромом Шерешевского-Тернера (собственное наблюдение)	Брахидактилия при синдроме Шерешевского-Тернера (фото из Color atlas of Pediatric Endocrynologiy and Growth, 1996 г)

Рисунок 4.

Нам представляется удобным для использования в работе выделение следующих групп клинических проявлений синдрома Шерешевского-Тернера с патогенетическим механизмом, которые представлены в таблицах 4 и 5.

Таблица 4. Клинические и патофизиологические особенности синдрома Шерешевского-Тернера.

В зависимости от степени мозаицизма или вида хромосомных аббераций клиническая картина может вариировать (таблица 4).

Таблица 5. Частота встречаемости различных нарушений при синдроме Шерешевского-Тернера.

Интеллект у большинства больных с синдромом Тернера практически сохранен. В психическом статусе больных с синдромом Тернера главную роль играет своеобразный психический инфантилизм (в ряде случаев интерес к игре в куклы, к общению с детьми младшего возраста и т.п. может сохраняться до 20 лет) с эйфорией при хорошей практической приспособляемости и социальной адаптации.

СИНДРОМ НУНАН

Фенотип, сходный с синдромом Шерешевского-Тернера, у пациентов (как женского, так и мужского пола), с нормальным кариотипом, носит название синдрома Нунан (Noonan syndrome) или синдрома Ульриха–Бонневи. Встречается с частотой 1:1000 – 1:2500 новорожденных.

Впервые описан в 1928 г S.Weissenberg, в последующем с 1930 по 1949 гг описывался O.Ullrich, заметившим сходство его с фенотипом синдрома Тернера, который встречается у мужчин и женщин в соотношении 1:4. Назван по имени американского эндокринолога J.A. Noonan, наиболее полно описавшего заболевание в 1963 г.

Заболевание носит аутосомно-доминантный тип наследования, причиной является мутантный ген в хромосоме 12, который в семейных случаях наследуется, как правило, от матери, так как из-за тяжелых пороков мочеполовой системы мужчины с этим заболеванием часто бывают бесплодными. Большинство описанных случаев являются спорадическими, вызванными мутациями de novo.

Характерным признаком данного синдрома является отставание в росте от сверстников. Конечный рост девочек 150-152 см, мальчиков 160-162 см. Секреция гормона роста сохранена, однако доказано наличие парциальной недостаточности гормона раста и снижение функции митохондрий. Назначение препаратов соматотропина улучшает ростовой прогноз и интеллект детей.

Также характерными признаками синдрома Нунан являются птоз, шейный птеригиум. У 61% больных имеется отставание в умственном развитии, степень развития интеллекта может вариировать от глубокого интеллектуального недоразвития, до незначительного. Иногда больные имеют чуть более низкий интеллект, чем их непораженные родственники. (рис.5).

Пациент с синдромом Нунан (собственное наблюдение)

Рисунок 5.

Функция половых желез при синдроме Нунан варьирует. В отличие от СШТ при синдроме Нунан отсутствует первичный гипогонадизм, вследствие чего возможно сохранение фертильности. У женщин может наблюдаться как нормальный цикл, так и первичная или ранняя вторичная аменорея. У 70% мальчиков выялется односторонний, реже двухсторонний крипторхизм. Маскулинизация в пубертатном периоде протекает нормально, иногда может быть задержка пубертата.

Частота различных признаков заболевания представлена в таблице 6.

Таблица 6. Частота встречаемости различных нарушений при синдроме Нунан.

Основные отличия синдрома Шереневского-Тернера и синдрома Нунан представлены в таблице 7.

Таблица 7. Отличительные признаки синдрома Шерешевского-Тернера и синдрома Нунан

ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА НУНАН

Основные принципы терапии синдрома Нунан аналогичны таковым при синдроме Шерешевского-Тернера:

- оперативное лечение пороков правых отделов сердца;

- коррекция низкорослости (лечение препаратами соматотропного гормона)

- оперативное лечение крипторхизма.