Рассмотрите на примере известных вам генных болезней механизмы их развития.

 Рассмотрим генную болезнь - фенилкетонурию, которая связанна с нарушением аминокислотного обмена. Фенилкетонурия встречается в различных популяциях людей с частотой 1:6000-1:10 000. В норме аминокислота фенилаланин (незаменимая аминокислота) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в аминокислоту тирозин, которая в свою очередь под действием фермента тирозиназы может превращаться в пигмент меланин. При нарушении активности этих ферментов развиваются наследственные заболевания человека фенилкетонурия и альбинизм. Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В зависимости от гена, который подвергается мутации выделяют несколько форм фенилкетонурии: форма I - генный дефект (мутация гена фенилаланингидроксилазы) локализуется на длинном плече 12-й хромосомы, участке 12q24.1, форма II - генный дефект локализуется в коротком плече 4-й хромосомы, участке 4р15.3., форма III - связана с недостаточностью 6-пирувоил-тетрагидроптерина синтазы, которая участвует в синтезе тетра- гидробиоптерина из дигидронеоптерина трифосфата. В результате какого-либо ферментативного дефекта фенилаланин не превращается в тирозин, а накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты, которая выделяется с мочой и потом, вследствие чего от больных исходит "мышиный" запах. Высокая концентрация фенилпировиноградной приводит к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в центральной нервной системе. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же недели жизни у них развиваются клинические проявления заболевания. Фенилпировиноградная кислота является нейротропным ядом, в результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, судорожные эпилептиформные припадки. Позже присоединяются нарушения высшей нервной деятельности, умственная отсталость, микроцефалия. У больных наблюдается слабая пигментация из-за нарушения синтеза меланина.

Общая характеристика хромосомных болезней.

 Хромосомные болезни - большая группа врожденных заболеваний обусловленных изменением структуры отдельных хромосом или их количества в кариотипе и характеризующихся множественными пороками развития. В настоящее время различают около 1000 хромосомных синдромов. Их вклад в спонтанные аборты, неонатальную смертность и заболевае­мость весьма значительный. Не менее 50% всех спонтанных абортов обу­словлены хромосомными мутациями, частота хромосомных аномалий сре­ди новорожденных составляет 0,8%, а среди мертворожденных - 5%. При­чиной возникновения хромосомных болезней являются хромосомные и ге­номные мутации.

Все хромосомные болезни подразделяются на две группы:

1. Болезни, связанные с аномалиями числа хромосом

а) болезни, обусловленные нарушением числа аутосом.

б) болезни, связанные с увеличением или уменьшением числа половых X и Y-хромосом.

2. Болезни, связанные со структурными нарушениями (аберрациями) хромосом

Выделяют следующие разновидности хромосомных мутаций:

• Транслокация - перенос генетического материала с одной хромосомы на другую;

• Инверсия - поворот участка хромосомы на 180°.

• Делеция - потеря участка хромосомы;

• Дупликация - удвоение участка хромосомы;

7. Перечислите виды хромосомных и геномных мутаций.

 Хромосомные мутации

Это изменения структуры хромосом. Перестройки могут осуществляться как в пределах одной хромосомы — внутрихромосомные мутации (делеция, инверсия, дупликация, инсерция), так и между хромосомами — межхромосомные мутации (транслокация).

Выделяют:

 Делеции – утрата участка хромосомы;

Дубликации – удвоение участка хромосомы;

Инверсии – разворот на 180°;

Транслокации– обмен участками между негомологичными хромосомами.

Заболевания, причиной которых являются хромосомные мутации, относятся к категории хромосомных болезней. К таким заболеваниям относятся синдром «крика кошки» (46, 5р-), транслокационный вариант синдрома Дауна (46, 21 t2121) и др.

Геномные мутации

Геномной мутацией называется изменение числа хромосом. Геномные мутации возникают в результате нарушения нормального хода митоза или мейоза.

Выделяют: полиплоидию, гаплоидию, анеуплоидию. 

Полиплоидия - характеризуется увеличением числа геномов (гаплоидных наборов генов) и может выражаться в образовании триплоидов (3n), тетраплоидов (4n) и др. форм.

Гаплоидия– это уменьшение числа хромосом, кратное гаплоидному. 

Анеуплоидия характеризуется изменением числа хромосом по отдельной паре (моносомии,  трисомии, тетросомии) хромосом.

Наиболее вероятной причиной гетероплоидии является нерасхождение какой-либо пары гомологичных хромосом во время мейоза у кого-то из родителей. В этом случае одна из образовавшихся гамет содержит на одну хромосому меньше, а другая — на одну больше. Слияние таких гамет с нормальной гаплоидной гаметой при оплодотворении приводит к образованию зиготы с меньшим или большим числом хромосом по сравнению с диплоидным набором, характерным для данного вида: нулесомия (2n - 2),моносомия (2n - 1), трисомия (2n + 1), тетрасомия (2n + 2) и т.д.