ГЛАВА 6.2. ХИМИЧЕСКИЙ МУТАГЕНЕЗ

Мутации - это наследуемые изменения генетической информации, хранящейся в ДНК клеток. Различные факторы химической и физической природы способны вызывать мутации. Наиболее изученными являются последствия действия ионизирующей радиации и таких веществ, как сернистый и азотистый иприты, эпоксиды, этиленимин, метилсульфонат и т.д. Химические вещества, способные вызывать мутации называются мутагенами.

Далеко не всякая модификация молекулы ДНК (мутация) является опасной для организма. Более того, эволюция была бы не возможна без мутаций, поскольку именно она лежит в основе изменчивости. Опасность представляет случайный, ненаправленный мутагенез, как правило, несущий для организма негативные последствия. Неблагоприятные эффекты мутагенеза определяются тем, в клетках какого типа он реализуется: половых или соматических, стволовых и делящихся или созревающих и зрелых. Результатом грубых мутаций половых клеток и делящихся клеток развивающегося плода являются: стерильность особи, врожденная патология у потомства, тератогенез, гибель плода. Мутации стволовых и делящихся соматических клеток сопровождаются структурно-функциональными нарушениями тканей с непрерывной физиологической регенерацией (система крови, иммунная система, эпителиальные ткани) и канцерогенезом. Повреждение токсикантом ДНК зрелой соматической клетки не приводит к пагубным последствиям для организма.

Основными видами мутаций, вызываемых химическими веществами, являются: 1) точечная мутация, связанная с модификацией одного нуклеотида в структуре ДНК, (замещение нуклеотида, выпадение нуклеотида из цепи, включение дополнительного нуклеотида в цепь); 2) хромосомные аберрации, т.е. изменение структуры хромосом (разрывы молекул ДНК, транслокации фрагментов ДНК) или числа хромосом в клетке.

Точечные мутации

Замещение нуклеотида

Минимальным повреждением ДНК является замещение нуклеотида или нуклеотидной пары, называемое точечной мутацией. Если нуклеотид замещается на другой нуклеотид того же типа, например, пуриновое основание на пуриновое основание или пиримидиновое - на пиримидиновое, мутация называется транспозицией. Если пуриновое основание замещается пиримидиновым или наоборот, говорят о трансверсии. При действии химических веществ на организм точечная мутация происходит тремя способами: путем химической модификации нуклеотида, действием на нуклеотиды алкилирующих агентов, включением в цепь ДНК токсиканта - аналога азотистого основания.

Примером химической модификации является изменение нуклеотида азотистой кислотой.HNO₂ способна превращать цитозин в урацил или аденин в гипоксантин (рисунок 1). Такой тип мутации выявлен в опытах с фагами, бактериями, микромицетами. У млекопитающих он возможен при действии активных в химическом отношении веществ, прежде всего на барьерные ткани (например, эпителий желудочно-кишечного тракта).

Рисунок 1. Превращение цитидина в уридин под влиянием азотистой кислоты

Алкилирующими агентами называются вещества, способные ковалентно присоединять алкильные радикалы к активным группам нуклеотидов ДНК. Такой способностью обладают сернистый и азотистый иприты, многие промышленные токсиканты, лекарственные (противоопухолевые) препараты (производные дихлорэтиламина: циклофосфамид, мелфалан; производные нитрозомочевины: кармустин, ломустин; алкилсульфонаты: бисульфан; цисплатин и т.д.) (рисунок 2).

Рисунок 2. Структура некоторых алкилирующих агентов

К числу активных групп пуриновых и приримидиновых оснований, способных к алкилированию относятся азот в 1, 3, 7 положениях молекулы аденина; азот - в 3,7, и кислород в 6 положении молекулы гуанина; азот - в 3 и кислород - во 2 - цитозина; азот - 3 и кислород - 2 и 4 - тимина (рисунок 3). Помимо азотистых оснований алкилированию могут подвергаться фосфатные группы молекулы ДНК.

Рисунок 3. Участки наиболее вероятного алкилирования ДНК в физиологических условиях

Некоторые вещества, используемые в настоящее время в качестве противоопухолевых средств, являются структурными аналогами пуриновых и пиримидиновых оснований, входящих в ДНК. Поступая в организм, они включаются в синтез ДНК опухолевыми клетками, замещают генуинные нуклеотиды, вызывая летальные мутации. Результатом этого является гибель быстро делящихся клеток опухолей. К числу таких веществ относятся 5-бромурацил, 5-фтордезоксиуридин, 2-аминопурин, 6-меркаптопурин и т.д. Поражение этими веществами здоровых клеток организма, находящихся в фазе деления, может приводить к их мутациям (и пагубным последствиям для организма).