Нелинейные токсикокинетические процессы

Модели, рассматривавшиеся выше, основаны на представлении, согласно которому скорость процессов, зависит только от концентрации веществ в объеме распределения (крови) V = f(с), а динамика концентрации вещества в объеме распределения подчиняется кинетике 1-го порядка. В соответствии с этим представлением токсикокинетика вещества может быть описана рядом линейных уравнений (см. выше). Однако такое представление справедливо лишь для системы, находящейся в состоянии динамического равновесия. На практике в биологии чаще имеют дело с неравновесными состояниями. В этой связи экспериментальные данные существенно отклоняются от полученных с помощью математического моделирования. Особенно часто это имеет место в тех случаях, когда вещество само влияет на процессы собственной резорбции, распределения, метаболизма, элиминации.

К числу нелинейных токсикокинетических процессов могут быть отнесены так называемые "насыщающиеся процессы": канальцевая секреция ксенобиотиков в почках, метаболизм веществ в печени, связывание веществ белками плазмы крови и т.д. С насыщающимися процессами сталкиваются при исследовании механизмов активного транспорта веществ через барьеры. Так, элиминация этилового спирта из организма не подчиняется кинетике 1-го порядка, носит все признаки насыщаемого процесса (0 порядок). В этом случае скорость эвакуации вещества не зависит от его концентрации в объеме распределения и является величиной постоянной во времени, а следовательно не может быть отнесен к линейным процессам. Элиминация спирта из организма - пример нелинейной токсикокинетики.

Основные последствия кинетики насыщающихся процессов следующие:

- увеличение дозы вводимого вещества не приводит к пропорциональному увеличению его концентрации в объеме распределения;

- более высокая концентрация вещества в объеме распределения не сопровождается увеличением скорости выведения вещества из организма;

- повторное введение вещества не дает такого эффекта, который можно было бы ожидать, исходя из расчетов, основанных на данных, полученных при однократном введении;

- повторное введение не приводит к накоплению в организме вещества в концентрации, которую можно было бы ожидать, исходя из расчетов, основанных на данных, полученных при однократном введении.

К нелинейности кинетических процессов приводит также взаимодействие нескольких веществ друг с другом: влияние на процессы связывания, прохождения через биологические мембраны, изменение объемов распределения, индукция энзимов и т.д. Влияние нелинейности может быть математически учтено в процессе создания как однокомпартментной, так и многокомпартментных кинетических моделей.

При нелинейности процессов изменяются значения многих характеристик токсикокинетики веществ (период полувыведения, клиаренс и т.д.).

Нелинейная однокомпартментная модель распределения с ограниченным характером процесса элиминации

Если установлено, что процесс элиминации ксенобиотика подчиняется уравнению Михаэлиса-Ментен, это свидетельствует о его насыщаемости:

С* = - V_max C /(K_M + C) = - K_E K_M C /(K_M + C), где

С* - изменение концентрации вещества в системе;

С - концентрация вещества в системе;

V_max - максимальная скорость процесса (например выведения);

K_M - константа Михаэлиса или константа полунасыщения системы;

K_E - константа элиминации:

K_E = V_max/K_M

Как видно из уравнения при низких концентрациях вещества в плазме (С< < K_M) скорость элиминации прямо пропорциональна С:

С* = -(V_max/K_M)С

Напротив, в случаях, когда С> > K_M процесс элиминации не зависит от концентрации вещества:

С* = -V_max

В этом случае имеем:

С(t) = C(o) - V_max t

Это уравнение описывает, например, снижение содержания алкоголя в крови человека при его концентрации выше 0,1 мг/л. Если содержание вещества ниже этого значения процесс подчиняется кинетике 1-го порядка, то есть становится линейным.

Уравнение, описывающее процесс, может быть представлено в иной форме:

lnC(t) = lnC(o) - K_E t + [ (C(o) - C(t)/K_M]

Представление в полулогарифмической шкале координат дает график прямой в диапазоне малых концентраций, где процесс линеен и подчиняется кинетике 1-го порядка (при С(о)® 0, (C(o) - C(t)/K_M ® 0).

В областях высоких концентраций зависимость носит более сложный характер, но выпрямляется в системе обычных координат (рисунок 8)

Рисунок 8. Зависимость содержания вещества в плазме крови от времени при насыщающемся характере элиминации ксенобиотика