Генетические особенности личности

Токсичность ксенобиотиков для различных людей колеблется в достаточно широких пределах. Эти колебания обусловлены внутривидовой изменчивостью. В основе изменчивости лежат генетические особенности организмов одного и того же вида. Иногда генетические особенности людей и даже целых семей выражены столь существенно, что это проявляется в их необычайно высокой чувствительности к тем или иным токсикантам, выходящей за рамки доверительного интервала изменчивости популяции. Выяснение причин таких особенностей является предметом токсикогенетических исследований. Как правило повышенная чувствительность обусловлена мутацией генов, отвечающих за синтез некоторых энзимов, регуляторов биотрансформации ксенобиотиков, рецепторных структур или транспортных белков. Выявляемые при этом аномалии могут иметь как моногенетическую, так и полигенетическую природу. До какого-то времени эти аномалии могут не проявляться фенотипически. Их манифестация происходит лишь при контакте организма с определенными токсикантами. В качестве примера можно привести дефекты глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или гемоглобина. Лица с подобными генетическими дефектами реагируют на целый ряд веществ (сульфо-, нитро-, аминосоединения и т.д.) бурным образованием метгемоглобина и гемолизом.

У некоторых лиц с очень низкой скоростью протекает реакция ацетилирования ксенобиотиков и их метаболитов. Так, обычно период полупревращения гидразина и его производных в организме человека составляет 40 - 80 минут. У лиц с низкой скоростью ацетилирования - 150 - 200 минут. Количество лиц с таким дефектом метаболизма в Европе составляет около 50%. Поскольку биопревращение гидразина сопровождается его детоксикацией, число лиц с высокой чувствительностью к данному токсиканту велико. Прием лекарств, синтезированных на основе гидразина, у пациентов с дефектом N-ацетилтрансферазы нередко приводит к развитию полинейропатий. Установлено, что лица с медленным процессом ацетилирования ксенобиотиков гомозиготны по аутосомальному рецессивному гену.

Дефект N-ацетилтрансферазы лежит в основе неблагоприятных реакций на целый ряд медикаментов, таких как фенелзин, дапсон, дигидролазин, прокаинамид, сульфапиридин, нитрозепам и др. (рисунок 1). Так, при приеме такими лицами дигидролазина или прокаинамида в организме могут появиться антинуклеарные антитела, что, в свою очередь, проявляется состоянием, напоминающим диссеменированную форму красной волчанки.

Рисунок 1. Структура веществ, вызывающих у чувствительных лиц состояние, напоминающее красную волчанку

Примерно у 10% европейцев понижена интенсивность N-окисления спартеина и 4-гидроксилирования дибрезохина. У этих же лиц понижена метаболическая активность в отношении ксенобиотиков с близким химическим строением.

В качестве причин понижения метаболической активности спартеина и дибрезохина рассматривается функциональный дефект или понижение количества изоферментов цитохром-Р-450 зависимых оксидаз.

Еще один вид генетической аномалии удалось выявить при назначении пациентам суксаметониума. Этот миорелаксант в норме разрушается холинэстеразой плазмы крови на холин и янтарную кислоту. Благодаря высокой активности энзима у большинства людей длительность действия препарата исчисляется минутами. Однако у некоторых, при введении установленной дозы вещества развивается длительная миорелаксация и апное. Активность фермента у таких лиц составляет лишь 10 - 20% от нормы, поскольку в крови циркулирует атипичная псевдохолинэстераза. Дефект энзима наследуется по аутосомальному рецесстивному механизму.

Имеются и другие аномалии энзимов, имеющие большое токсикологическое значение. Среди них дефекты: алкогольдегидрогеназы, параоксоназы, каталазы, дофамин- -монооксигеназы, моноаминоксидазы, глютатионсинтетазы, глюкуронозилтрансферазы, катехол-О-метилтрансферазы, тиопуринметилтрансферазы, тиолметилтрансферазы.

Различия связанные с полом

Наиболее отчетливо выражены различия в чувствительности самцов и самок к токсикантам у грызунов. Однако выявляемые закономерности справедливы для других млекопитающих и человека. Основная причина феномена - особенности токсикокинетики ксенобиотиков. Так, кожа спины самок крыс примерно в два раза более проницаема для мочевины, бензойной кислоты и кортизона, чем кожа самцов. Существенно различны скорость и характер метаболизма чужеродных соединений. Микросомы, выделенные из гепатоцитов самцов имеют примерно в два раза большее сродство к гексобарбиталу и амидопирину (но не анилину), в сравнении с микросомами печени самок. В этой связи продолжительность действия барбитуратов на самцов меньше, чем на самок. Деметилирование бензфетамина и метиланилина, гидроксилирование бензпирена и анилина, глукуронизирование ряда токсикантов - примеры процессов, протекающих в организме самок с меньшей скоростью, чем в организме самцов.

Кастрация или введение самцам эстрогенов нивелируют различия в скорости метаболизма ксенобиотиков в организме животных разных полов. Напротив, тестостерон, введенный кастрированным самцам, позволяет вновь выявить различия. Показано, что эффект гормона обусловлен в большей степени анаболической составляющей его активности.

В связи с изложенным токсичность многих ксенобиотиков для самцов и самок лабораторных животных, мужчин и женщин - неодинакова.

Различия токсичности веществ при остром и хроническом введении могут иметь разную направленность. Так, при остром введении ЛД₅₀ паратиона для самцов крыс составляет 30 мг/кг, для самок - 3 мг/кг. При хронической аппликации токсичность вещества для самцов, напротив, выше. Это объясняют тем обстоятельством, что при острой интоксикации эффект вещества связан с его антихолинэстеразной активностью, а при хронической - с действием метаболита паратиона, нитрофенола, на систему крови.

Метаболические превращения ксенобиотиков могут различаться не только количественно, но и качественно. Например при интоксикации диельдрином в моче самцов и самок обнаруживаются разные продукты метаболизма. При введении самкам крыс анальгетика тиарамида до 65% вещества выводится с мочой в форме сульфоконьюгата. При введении препарата самцам этот метаболит вообще не обнаруживается в моче.

Различия токсичности веществ, связанные с полом, у человека выражены слабо. Вместе с тем, процесс резорбции некоторых веществ проходит с разной скоростью. Так, у женщин в желудочно-кишечном тракте хуже всасывается салициловая кислота. Ксилокаин хуже, а диазепам лучше связывается с белками крови женщин, чем мужчин. У женщин, как правило, больше жировой ткани, что сказывается на характере распределения гидрофильных и гидрофобных ксенобиотиков. Активность некоторых энзимов, метаболизирующих чужеродные соединения у мужчин и женщин неодинакова. Так, активность эстеразы ацетилсалициловой кислоты у мужчин выше, а моноаминоксидазы - ниже.