Активация свободно-радикальных процессов в клетке

Сущность явления

Многие ксенобиотики, попав во внутренние среды организма, подвергаются метаболическим превращениям (см. раздел "Биотрансформация ксенобиотиков в организме"). Одним из возможных результатов метаболизма является образование реактивных промежуточных продуктов. Взаимодействие этих реактивных метаболитов, либо вторичных продуктов их превращения, с молекулами-мишенями приводит к нарушению клеточных функций. Изменения в клетках могут быть следствием как избирательного повреждения какой либо одной биохимической структуры, так и сочетанного повреждения нескольких структурно-функциональных элементов. Достаточно часто в ходе исследований удается идентифицировать реактивный метаболит, изучить особенности его взаимодействия с молекулами-мишенями, оценить факторы облегчающие и модулирующие эти взаимодействия. Становиться все более очевидным, что многие реактивные промежуточные продукты метаболизма ксенобиотиков появляются в форме свободных радикалов, т.е. на внешней орбитали молекулы метаболита находится неспаренный электрон. Центром образования такого радикала в молекуле могут быть атомы углерода, азота, кислорода, серы (рисунок 8):

Рисунок 8. Примеры простых свободных радикалов

Хорошо доказана возможность образования радикалов при метаболизме ацетаминофена, адриамицина (и других цитостатиков антрациклиновой группы), нитрофурантиона, параквата, фенилгидразина, четыреххлористого углерода, бенз(а)пирена и т.д. (рис. 9).

Рисунок 9. Структура веществ, подвергающихся биотрансформации с образованием активных радикалов

Появление неспаренного электрона на внешней орбитали делает метаболит чрезвычайно реакционноспособным. Активные радикалы вступают внутри клетки в многочисленные реакции, в том числе, связываются с ненасыщенными жирными кислотами, отщепляют водород от других молекул, взаимодействуют друг с другом с образованием димеров и т.д.

Свободные радикалы, такие как анионы семихинонов, азо-анионы, анионы нитроароматических соединенй, биспиридиниевые катионы, могут активировать молекулярный кислород путем одновалентного восстановления последнего до супероксид-аниона (О₂^-*). Супероксид при взаимодействии с водой с большой скоростью дисмутирует с образованием перекиси водорода (Н₂О₂) и чрезвычайно активного оксиданта - гидроксильного радикала (*ОН). Некоторые металлы с переменной валентностью (медь, железо) способны катализировать в организме реакции такого типа. Эти, так называемые, вторичные радикалы представляют высокую опасность для клетки. Обладая достаточной стабильностью, они взаимодействуют с самыми разными биомолекулами, и не только повреждают их, но и провоцируют цепные реакции дальнейшего образования активных радикалов из липидов, аминокислот, нуклеиновых кислот и т.д. Интегральный эффект такого каскада радикал-инициирующих реакций приводит к значительному нарушению физиологии клетки, её повреждению. На макроскопическом уровне это проявляется некрозом ткани, развитием фиброза в пораженных органах, а в отдаленный период - появлением новообразований (рисунок 10).

+ Щелкните для загрузки увеличенной копии (9,25кб, 576x538 GIF)

Рисунок 10. Активация свободно-радикальных процессов в клетках и их последствия